CD20 TCE双抗即将推出，淋巴瘤“铁王座”易主？

通过招募T细胞发挥肿瘤杀伤作用的TCE双抗，与淋巴瘤治疗中稳坐C位的CAR-T 疗法，两者由于作用机制相似常被用于互相比较。仔细分析CD20×CD3双抗临床数据，双抗竟有可能击败CAR-T疗法。

1、惰性淋巴瘤 

2、侵袭性淋巴瘤 

3、安全性

非霍奇金淋巴瘤（NHL）可根据临床进展快慢，细分为惰性淋巴瘤（iNHL,常见亚型为I-IIIa级FL）与侵袭性淋巴瘤（aNHL，最常见的亚型为DLBCL，其次trFL、MCL、Richter综合征、trMZL、IIIb级FL等亚型）。

1   惰性淋巴瘤        

滤泡性淋巴瘤（FL）是第二常见的淋巴瘤类型，其发生率占NHL的25%，占惰性淋巴瘤的70%。iNHL具有发展缓慢病程长、易复发的特点，因此临床治疗以延缓复发，延长缓解期，提高生存质量为主要目标。因此临床研究中更看重PFS、DOR、TTP（进展时间）、TTNT（下一种治疗的时间）长期疗效指标，不单一味追求高ORR与CR。这一点在FL一线与后线治疗获批方案的临床研究中均有体现（参考资料1&2，这里不展开说明）。

NCCN指南中三线FL首选方案为Copanlisib（PI3Ki）、Tazemetosta（EZH2i）以及axicabtagene ciloleucel（CD19 CAR-T），三款药物在r/r FL的临床研究结果如图1。这里需要注意，YESCARTA长期疗效如此亮眼除药物自身疗效优越以外，还存在一定的患者优势因素。YESCARTA临床入组患者的既往接受治疗次数在2~4之间（这一范围比其他药物临床研究中更窄），而历史治疗次数又是影响患者治疗后长期疗效的重要因素之一（资料3，Tazemetosta的临床结果中也有体现）。

图1 NCCN指南推荐r/r FL三线用药临床数据（来源：FDA Label、公开资料，丰硕创投整理）

以下整理了CD20×CD3双抗用于r/r FL患者（既往治疗中位数=3）临床研究数据（图2，其中研究人数较少的分析，以粉色为底色）。

双抗（mosunetuzumab、glofitamab、odronextamab）治疗的客观响应率（ORR、CR）非常高，已有看齐CAR-T疗法的水准。且双抗疗效持久性数据也十分亮眼。罗氏mosunetuzumab治疗后mDOR高达22.8个月，是Copanlisib与Tazemetosta治疗后mDOR的1.65~1.85倍。Mosunetuzumab、odronextamab 的mPFS分别为17.9、17.1个月，相比Tazemetosta也有显著提高。

图2 CD20×CD3双抗治疗r/r FL临床数据（来源：公开资料，丰硕创投整理）

需要注意的是，双抗临床研究中纳入了更多既往多次治疗的患者（如mosunetuzumab在2~10之间），在与CAR-T比较长期疗效时（DOR、PFS）是有些吃亏的。

小结：根据CD20×CD3双抗已有数据来看，患者治疗后既有较深的疗效（glofitamab、odronextamab治疗后CR超70%）也能保持相对较长的缓解时间（mosunetuzumab、odronextamab的mPFS超17个月，DOR达22.8个月），对比现有疗法在临床上优势是很明显的。

2   侵袭性淋巴瘤        

DLBCL是侵袭性淋巴瘤中最常见的亚型，发生率约占NHL的30%，在淋巴瘤领域有得DLBCL市场者得天下这一说法。我们在“德琪医药的塞利尼索竞争分析”与“看似简单的CAR-T，诺华竟然失败了”两篇文章中分析过DLBCL后线NCCN推荐用药的临床疗效（包括小分子塞利尼索，靶向CD19单抗、ADC、以及CAR-T）。

尽管CD20×CD3双抗目前在r/r DLBCL治疗，公开的临床数据多为早期剂量探索数据，但我们也从中获得不少有效信息（图3，其中研究人数较少的分析，以粉色为底色）。

图3 CD20×CD3双抗治疗aNHL临床数据（来源：公开资料，丰硕创投整理）

治疗响应率：罗氏两款双抗联用CD79 ADC在RP2D下都获得较高ORR/CR，与CAR-T治疗相近，且高于CD19单抗、ADC与小分子。艾伯维官网4月份的公告epcoritamab在I/II期临床研究中，157例r/r LBCL患者（包括38%患者有CAR-T治疗史）接受治疗后ORR=73%，是目前CD20×CD3双抗单药在aNHL中最佳ORR数据，与获批的CD19CAR-T疗法达到同一水平（未公告具体的给药剂量）。

长期疗效指标：Glofitamab单药在175例r/r aNHL患者的剂量探索试验中，mDOR达到29.4个月，高于已获批治疗方案包括CAR-T（Breyanzi，23.1个月）。glofitamab在联用CD79 ADC后相比单药有更高的ORR/CR，单药已有较高的mDOR，相信联用组合持久性疗效也应不俗。在Epcoritamab和odronextamab都在小样本亚组分析中，均有较高的mPFS，分别为9.1个月、11.5个月（优于Kymriah、Breyanzi两款CAR-T的2.9、6.3个月mPFS）。

小结：在r/r DLBCL治疗中昂贵的CAR-T疗法也不能实现一劳永逸，临床上依旧有部分患者会面临复发。CD20×CD3双抗早期临床数据除了具有与CAR-T相近的高水平ORR、CR外，同时长期疗效上也显示出优于CAR-T以及其他临床药物的潜力glofitamab的mDOR高达29.4个月；epcoritamab、odronextamab也在早期研究也有不错的mPFS，分别达到9.1、11.5个月。重要的是，aNHL 多项临床研究中都纳入了一定比例既往接受过CAR-T治疗的患者，CD20×CD3双抗依旧展现了不错的疗效。

3   安全性        

细胞因子风暴是T细胞桥接机制双抗临床中最大的毒副作用，因此CD20×CD3双抗设计中常涉及降低抗CD3识别域的亲和力并封闭Fc效应功能，从而降低CRS的发生率与严重程度。相比于一代TCE双抗，目前CD20TCE整体安全性得到有效提升。

图4 CD20×CD3临床试验中安全性数据比较（来源：公开资料，丰硕创投整理）

整体看来，4款双抗在临剂量探索临床中CRS多为低级别（1-2级），在mosunetuzumab与glofitamab在RP2D剂量下Gr3+CRS发生率增加并不明显，更重要的是相比于CD19 CAR-T 治疗CRS发生率与严重程度有明显降低（且临床中IL-6单抗或糖皮质激素使用率更低）。SAE发生率与大部分临床用药方案相近（CD19单抗52%、塞利尼索46%、CAR-T 46-52%、这里CD19 ADC较低为28%）。值得一提的是，3L DLBCL临床治疗AE停药率普遍较高，其中CD19单抗为25%、塞利尼索为17%、CD19 ADC为19%（考虑到CAR-T为一次性给药，在此不做比较），而双抗AE中止给药率较低（≤6%）。相比于与CAR-T，CD20×CD3双抗临床使用中少有提及神经毒性AE的发生。

结语    

在竞争激烈的淋巴瘤药物领域，CD20×CD3双抗在aNHL与iNHL后线治疗的早期临床数据已有看齐CAR-T水平（尤其是患者基数较大的DLBCL中展示出超越CAR-T疗效的潜力），同时拥有更高的安全性，有望成为市场的有力竞争者。且CD20×CD3双抗的野心并不止于NHL后线治疗市场，   mosunetuzumab   在内多款双抗均报告了一线治疗的布局与积极进展。    

声明：以上内容仅供参考，不构成投资建议。

参考资料

  资料1：Obinutuzumab for the First-Line Treatment of Follicular Lymphoma. DOI: 10.1056/NEJMoa1614598   资料2：Obinutuzumab plus bendamustine versus bendamustine monotherapy in patients with rituximab-refractory indolent non-Hodgkin lymphoma (GADOLIN): a randomised, controlled, open-label, multicentre, phase 3 trial. DOI: 10.1016/S1470-2045(16)30097-3   资料3：Analyzing Efficacy Outcomes from the Phase 2 Study of Single-Agent Tazemetostat As Third-Line Therapy in Patients with Relapsed or Refractory Follicular Lymphoma to Identify Predictors of Response