ROS1基因知多少？

ROS1基因是1982年于UR2禽类肉瘤病毒中发现的具有独特致癌作用的原癌基因，位于6号染色体长臂22.1位点处，共编码2347个氨基酸。ROS1基因编码的ROS1蛋白属于胰岛素受体家族的跨膜酪氨酸激酶受体，由胞内酪氨酸激酶活性区、跨膜区及胞外区3部分组成。ROS1基因发生融合时丢失细胞外区域，保留跨膜区和胞内酪氨酸激酶区域，融合位点主要发生在ROS1基因的32-36外显子。

图1：ROS1基因位于染色体区域

自2007年首次在非小细胞肺癌（NSCLC）患者样本和细胞系中发现ROS1融合后， ROS1融合作为NSCLC患者的治疗靶点之一，逐渐受到关注。在NSCLC中ROS1基因主要与CD74、EZR、SLC34A2等发生融合，并持续激活ROS1酪氨酸激酶区及下游JAK/STAT、PI3K/AKT、RAS/MAPK等信号通路，促进细胞增殖，进而引起肿瘤的发生。但是不同的ROS1融合基因激酶活性、表达程度及致癌能力等尚未研究透彻。

图2：非小细胞肺癌 (NSCLC) 中的ROS1基因融合

ROS1基因临床特点

ROS1基因融合在NSCLC患者中的临床检出率约为1%～2%，与ALK类似，常见于不吸烟或少量吸烟的年轻肺腺癌患者，且多为女性，在肺鳞癌和大细胞癌患者中较为罕见。ROS1基因融合与其他肺癌驱动基因突变如EGFR、KRAS和ALK融合等极少共存，有研究发现在不含上述突变的肺腺癌患者中，ROS1基因融合的阳性检出率可达到11%。 

检测方法

成功检测出ROS1基因融合是合理治疗的关键，也是对患者进行个体化治疗的前提。目前FDA还没有批准用于ROS1融合相关检测的方法，但是基于ROS1和ALK在ATP结合位点中的相似性，所以ALK 的检测方法也可应用于对ROS1基因进行检测。目前相关检测方法主要包括：荧光原位杂交（FISH）、免疫组织化学法（IHC）、逆转录聚合酶链式反应（RT-PCR）及第二代测序技术（NGS）。但每种检测方法均有其独特的优势和不足之处。 FISH法是以碱基互补配对为原理，荧光标记取代同位素标记的非放射性原位杂交技术，是目前检测肿瘤组织中基因融合的金标准，不仅可以检测已知的融合突变，也可以检测未知的融合突变，同时也能验证其他检测方法的准确性，但是此法无法区分ROS1基因融合亚型。 IHC是对相应抗原进行定性、定位、定量测定的一项新技术，通过显色剂标记抗体，利用免疫反应的特异性来确定抗原。与FISH技术相比，IHC法成本低，快速准确，临床应用广泛，但此法不能区分ROS1野生型和融合型。 RT-PCR是将RNA的反转录（RT）和cDNA的聚合酶链式扩增（PCR）相结合的技术，具有灵敏性高、特异性强、简便快速的特点，适用于微量组织标本的检测，在实验室中应用更为广泛，但此法不能检测新的未知的融合型。 NGS又称高通量测序，灵敏度高，广泛应用于医学领域中肿瘤的预防、检测及治疗，能够准确检测任何融合伴侣，但此法耗时相对长一些。 

ROS1靶向治疗

有研究发现ROS1的进化过程与ALK密切相关，两者在激酶结构域内有70%氨基酸序列的同源性，因此大多数ALK抑制剂对ROS1基因融合阳性的NSCLC都表现出有效性。

1. 克唑替尼

克唑替尼（Crizotinib），商品名为Xalkori/赛可瑞，是由辉瑞公司研制的抑制Met/ALK/ROS的ATP竞争性的多靶点蛋白激酶抑制剂，它是肿瘤药物研发史上最快速的药物之一。2016年3月，美国食品药品监督管理局（FDA）正式批准克唑替尼用于治疗ROS1阳性的转移性NSCLC患者。该药是首个获FDA批准的靶向ROS1的抑制剂。2017年9月，克唑替尼在国内获国家药品监督管理局（NMPA）批准上市用于ROS1阳性的晚期NSCLC患者的治疗。

1. 恩曲替尼

恩曲替尼（Entrectinib）是一种新型、可口服的、具有中枢神经系统活性的酪氨酸激酶抑制剂（TKI），靶向治疗携带NTRK1/2/3、ROS1和ALK基因融合突变的实体肿瘤。2019年6月和8月，恩曲替尼先后在日本和美国获批上市，用于治疗ROS1融合的转移性NSCLC患者。该药暂未在国内获批上市。

1. 塞瑞替尼

塞瑞替尼（Ceritinib），商品名为Zykadia/赞可达，是第二代小分子ALK抑制剂，通过结合并抑制ALK激酶活性及其下游信号通路，发挥抗肿瘤效应。NCCN指南NSCLC小组根据临床试验数据推荐塞瑞替尼（2A类推荐）作为ROS1融合阳性转移性NSCLC患者的一线治疗方案。2020年5月，NMPA批准塞瑞替尼用于ALK阳性的晚期NSCLC患者的一线治疗。该药应用于ROS1基因的适应症暂未在国内获批。

1. 洛拉替尼

洛拉替尼（Lorlatinib，又名劳拉替尼），商品名为Lorbrena/解码乐，是一种有效、口服、具中枢神经系统穿透力的第三代小分子ALK/ROS1双靶点抑制剂， 2018年先后在美国及日本获批，对于ALK已知的耐药突变具有很强的抑制作用。NCCN指南NSCLC小组推荐洛拉替尼（2A类推荐）作为既往采用克唑替尼、恩曲替尼或塞瑞替尼治疗后进展的ROS1融合阳性转移性NSCLC患者的后续治疗方案。2022年4月29日，洛拉替尼在中国获批，用于治疗ALK阳性局部晚期或转移性NSCLC。该药应用于ROS1基因的适应症暂未在国内获批。

目前，还有多款可靶向ROS1的抑制剂正在用于ROS1突变肺癌的临床研究中，其中Repotrectinib（瑞波替尼，代号TPX-0005，第二代ALK/ROS1/NTRK抑制剂）和Taletrectinib（他雷替尼，代号AB-106，第二代ROS1/NTRK抑制剂）在初治的ROS1阳性NSCLC患者中治疗效果显著，客观缓解率可达93%，对于耐药患者的治疗效果也非常不错。二者分别于2022年2月和3月，被NMPA授予突破性治疗指定，用于治疗未接受TKI治疗的ROS1阳性NSCLC患者。随着越来越多针对ROS1阳性肺癌的新药在临床研究中取得突破性进展，未来，这类患者将拥有更多的治疗选择。

参考文献：

[1] Lin JJ, Shaw AT. Recent Advances in Targeting ROS1 in Lung Cancer[J]. J Thorac Oncol, 2017, 12(11):1611-1625.

[2] Drilon A, Jenkins C, Iyer S, Schoenfeld A, Keddy C, Davare MA. ROS1-dependent cancers - biology, diagnostics and therapeutics[J]. Nat Rev Clin Oncol, 2021, 18(1):35-55.

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