学术先声丨NGS为晚期少见癌种带来治愈曙光：一例晚期多发转移的涎腺导管癌患者精准治疗实例

2022

05/27

先声诊断

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近日，南京医科大学第一附属医院肿瘤科与先声诊断医学团队合作，报告了一例晚期多发转移的涎腺导管癌患者。

涎腺癌（Salivary gland carcinoma，SGC）是一种罕见的异质性肿瘤，在头颈部肿瘤中占2%-6%。涎腺导管癌（salivary ductal carcinoma，SDC）是涎腺癌侵袭性最强的亚型，形态学上类似于高级别乳腺导管癌，具有较高的局部复发和远处转移率。SDC主要影响50岁以上的男性，约占所有涎腺癌的5%-10%，大部分SDC起源于大唾液腺，尤其是腮腺。由于SDC的发病率低，临床案例有限，目前针对该类疾病难以建立一个标准的治疗策略。

近日，南京医科大学第一附属医院肿瘤科与先声诊断医学团队合作，报告了一例晚期多发转移的涎腺导管癌患者，NGS结果提示HER2扩增10.6倍，TMB达19muts/Mb，基于检测结果，患者使用帕博利珠联合HER2靶向药曲妥珠单抗加化疗治疗，用药6个周期后，临床评价原发病灶达到几乎完全缓解（nCR），肺转移灶完全缓解（CR），目前已稳定获益超过6个月。本案例提示，基于分子检测的精准诊疗，为少见癌种的潜在治愈带来曙光。该报告（Case Report）发表在头颈部肿瘤主流期刊Oral Oncology杂志（IF：5.3）。^[1]

病例分享

一名78岁中国男性患者，因右舌麻木，进食困难，舌伸偏于2021年4月入院。右下颌区可以触诊到硬块，增强CT示右侧下颌下区有一3.5*2.1cm肿块，并伴随右侧下颌下区、颏下区、右侧颈动脉鞘、纵隔、双肺门等多发淋巴结肿大。超声引导下的下淋巴结穿刺活检显示为转移性低分化癌。免疫组化结果显示CK7（+）、人表皮生长因子2（HER2）（+++）、AR（++）、Ki67（50%）和PD-L1(TPS:30%)。荧光原位杂交结果显示HER2扩增（HER2: CSP17， 2.33）。

图1.（A~E）CK7、HER2、AR、Ki67和PD-L1的免疫组化结果,（F）荧光原位杂交显示HER2扩增

患者从2021年5月起，接受顺铂+卡培西滨+曲妥珠单抗+ 帕博利珠单抗联合治疗给药方案。经过2个周期的治疗后，CT检查显示原发肿瘤及转移病灶缩小，患者获得部分缓解（PR）。但由于胃肠道毒性，顺铂被停用，给药方案改为：卡培他滨+曲妥珠单抗+帕博利珠单抗。经过4个周期的治疗，患者的颈部和胸部的增强CT扫描结果显示，原发肿瘤几乎完全缓解（nCR）。此外，肺部转移病灶达到完全缓解（CR）。患者的临床症状得到完全缓解，食欲显著改善。在随后的维持治疗中，考虑到化疗的潜在风险，患者继续使用曲妥珠单抗和帕博利珠单抗治疗。后续的临床和影响随访结果提示无进展或复发的证据。截至最后一次的随访（2022年4月），患者持续的疾病控制已经超过6个月。

图2.（G~J）原发病灶随访CT图对比，（K~R）转移病灶随访CT图对比

讨论

化疗常用于复发或转移患者的姑息治疗，但临床获益性往往不令人满意。对于涎腺癌发病率较低，目前的临床治疗方案有限。常采用全身化疗，但易发生耐药性。基于此，针对涎腺导管癌和腺癌远处转移的患者，NCCN指南建议在治疗前用NGS或其他合适的的方法检测AR、HER2、NTRK、HRAS、PIK3CA以及TMB。其中HRAS和PIK3CA是2022.V1版头颈癌NCCN指南新增推荐检测的分子标志物。

SDC与乳腺导管癌的相似之处包括人表皮生长因子受体2（HER2，又称ERBB2）基因扩增。^[2] 研究报道，30%-40%的SDC为HER2阳性。国内外已批准多款靶向HER2的抗肿瘤药物，如曲妥珠单抗、恩美曲妥珠单抗、吡咯替尼、伊尼妥珠单抗等，用于HER2阳性乳腺癌。针对HER2阳性的涎腺肿瘤，NCCN指南推荐了5款抗HER2疗法：曲妥珠单抗、恩美曲妥珠单抗、曲妥珠单抗+帕妥珠单抗、多西他赛+曲妥珠单抗、Fam-trastuzumabderuxtecan-nxki。

在免疫检查点治疗方面，基于KEYNOTE-158试验，2020年6月16日，FDA批准帕博利珠单抗单药治疗tTMB-H（组织TMB≥10muts/Mb），既往治疗后疾病进展且没有令人满意替代治疗方案的不可手术或转移性的成人和儿童实体瘤患者。NCCN指南推荐帕博利珠单抗用于TMB-H（TMB≥10 muts/Mb）的复发、不可切除性或转移性涎腺癌。除此，一项研究表明，219例涎腺癌患者中有50例(22.8%)表达免疫检查点配体程序性死亡配体-1 (PD-L1)，这表明抗PD-1/PD-L1治疗可能对涎腺癌具有潜在的临床益处。^[3] 在一项KEYNOTE-028期研究中，26例PD-L1阳性的晚期涎腺癌患者接受了帕博利珠单抗治疗，疾病控制率为58%，并且安全性可控。

考虑到单药治疗疗效的有限性，许多病例进行免疫治疗和靶向治疗的联合治疗，并初步显示出良好的效果。例如，在KEYNOTE-811 III期研究中，帕博利珠单抗加曲妥珠单抗和化疗显著减小了肿瘤大小，在部分患者中治疗达到完全缓解，并在不可切除或转移的HER2阳性的胃或胃-食管交界处腺癌患者中显著提高了客观缓解率。^[4] 一项Ib-II期试验也证明了帕博利珠单抗加曲妥珠单抗的安全性，并在HER2阳性晚期乳腺癌患者中展示了初步的抗肿瘤活性。^[5] 在该案例中，我们联合抗HER2疗法和免疫疗法治疗晚期腮腺癌。经过6个周期治疗后，淋巴结及肺转移病灶均消退。曲妥珠单抗通过抑制HER2下游细胞信号通路来抑制肿瘤进展。此外，最近的研究表明，曲妥珠单抗的部分抗肿瘤活性是免疫介导的。曲妥珠单抗诱导抗体依赖细胞介导的细胞毒性(ADCC)，可使免疫效应细胞释放IFN-γ，进而上调HER2过表达癌细胞中的PD-L1水平。当曲妥珠单抗与帕博利珠单抗联合使用时，影响抗肿瘤免疫反应的能力，从而产生协同抗肿瘤作用。^[6]

结论

综上，精准的基因检测在癌症的精准治疗中，发挥着越来越重要的作用，尤其在一些尚无明确的标准治疗方案的罕见癌种/小癌种中，分子诊断和基因组学指导治疗，给患者带来新的治愈希望。本案例中是一名晚期多发转移的涎腺癌导管癌患者，由于目前现有的治疗方法有限，基于基因检测的结果，采用了PD-1抑制剂联合HER2靶向药曲妥珠单抗加化疗药的治疗，患者临床评价达到完全缓解。通过分子检测指导临床给药的途径值得进一步研究，使其更好的应用于临床，从而让更多的患者达到获益。 END

参考文献（滑动查看全部）：

[1] PeiMa，Hao-YangShen，Dong-ShengChen，Zhong-YuLu，WenGao，Yong-QianShu，Anti-PD-1 plus anti-HER2 and chemotherapy showed superior and durableclinical benefit in a patient with advanced salivary duct carcinoma，Oral Oncology， https://doi.org/10.1016/j.oraloncology.2022.105905

[2] Boon E, van Boxtel W, Buter J, Baatenburg de Jong RJ, van Es RJJ, Bel M, etal.Androgen deprivation therapy for androgen receptor-positive advancedsalivary duct carcinoma: A nationwide case series of 35 patients in TheNetherlands. Head Neck 2018;40(3):605–13. https://doi.org/10.1002/hed.25035.

[3] Mukaigawa T, Hayashi R, Hashimoto K, Ugumori T, Hato N, Fujii S. Programmeddeath ligand-1 expression is associated with poor disease free survival insalivary gland carcinomas. J Surg Oncol 2016;114(1):36–43. https://doi.org/10.1002/jso.24266.

[4] Janjigian YY, Kawazoe A, Ya˜nez P, Li N, Lonardi S, Kolesnik O, et al. TheKEYNOTE-811 trial of dual PD-1 and HER2 blockade in HER2-positive gastriccancer. Nature 2021;600(7890):727–30. https://doi.org/10.1038/s41586-021- 04161-3.

[5] Loi S, Giobbie-Hurder A, Gombos A, Bachelot T, Hui R, Curigliano G, et al.Pembrolizumab plus trastuzumab in trastuzumab-resistant, advanced,HER2-positive breast cancer (PANACEA): a single-arm, multicentre, phase 1b–2trial. LancetOncol 2019;20(3):371–82.https://doi.org/10.1016/S1470-2045(18)30812-X.

[6] Chaganty BKR, Qiu S, Gest A, Lu Y, Ivan C, Calin GA, et al. Trastuzumabupregulates PD-L1 as a potential mechanism of trastuzumab resistance throughengagement of immune effector cells and stimulation of IFNγ secretion.CancerLett 2018;430:47–56. https://doi.org/10.1016/j.canlet.2018.05.009.

撰写丨张汉武

编辑、排版丨SX