严律南、杨家印 | 预防成人 DCD 肝移植术后大肝综合征的外科新策略

    预防成人 DCD 肝移植术后大肝

综合征的外科新策略

蒋利, 严律南, 杨家印. 预防成人 DCD 肝移植术后大肝综合征的外科新策略. 中国普外基础与临床杂志, 2022, 29(5): 576-581. doi: 10.7507/1007-9424.202204025

蒋　利

教授，医学博士，硕士研究生导师，规范化培训专科医师导师。日本京都大学附属医院肝胆胰及移植外科访问学者、四川省学术和技术后备带头人、四川省卫健委学术和技术后备带头人，兼任四川大学华西金堂医院肝胆外科学科主任。任中国医师协会活体器官移植分会委员、中国医师协会器官移植分会青年委员、中国医促会肝胆疾病分会委员、中国医促会肝胆疾病防治分会委员、海峡两岸医药卫生交流协会器官移植分会青年委员、中国肿瘤微创治疗产业技术创新战略联盟专家委员会委员、四川省医师协会器官移植分会常委、四川省医学会肝移植专委会委员、美国 Mini-invasive Surgery、《中国普外基础与临床杂志》《中国肿瘤外科杂志》《中华肝脏外科手术学电子杂志》等杂志编委，美国 Liver Transplantation、英国 British Journal of Surgery、《中华器官移植杂志》和《中国循证医学杂志》通讯编委。获第十五届“四川省青年科技奖”。

严律南

四川大学终身教授、中国医疗保健国际交流促进会肝胆疾病专业委员会主任委员、《国际肝胆胰外科杂志（英文版）》副主编。荣获四川省五一劳动奖章、“健康四川.大美医者”荣誉称号，被授予四川省医疗卫生终身成就奖。在肝切除方面，在国际上首创了格氏鞘外简易半肝血流阻断技术及勾扎法断肝技术，建立了转流下切肝、体外肝切除、肝后腔静脉切除重建等高难复杂技术。在肝移植方面，首次提出了适合中国人群的标准肝计算公式，并施行了国内第 1 例成人活体肝移植及活体双供肝肝移植，创造性地采用了双供肝活体肝移植的方法以预防小肝综合征，首次提出用介入选择性脾动脉栓塞治疗小肝综合征；提出了“成都标准”，弥补了国际上“米兰标准”的不足。为活体肝移植在我国的推广做出了奠基性贡献。编写了 5 部中文及 1 部英文肝癌及肝移植专著；发表高质量 SCI 论文 200 余篇；成果获四川省科技进步一等奖、华夏科技奖一等奖、教育部科技进步一等奖等。

杨家印

四川大学华西医院器官移植中心主任，国家卫健委移植工程与移植免疫重点实验室主任，中国医师协会器官移植医师分会副会长，四川省器官移植质控中心主任。致力于肝移植的临床与基础研究，在严律南教授带领下，在肝移植供体评估、关键手术技术创新、肝移植患者全程化管理等方面做了大量的研究工作，领导、参与了多项国家级、省部级科研项目，成果在 Hepatology 等国际杂志发表，获得四川省科技进步一等奖、华夏科技奖一等奖等。

摘  要

大肝综合征（large-for-size syndrome，LFSS）是因移植物与受体腹腔大小不匹配，腹腔及胸腔脏器受压而出现的一种致死性并发症。近年来，随着肥胖供体在供体池中比例的增加，各移植中心面临 LFSS的概率也逐年上升。然而，目前对于如何有效预防成人公民逝世后器官捐献供体（death after citizen death，DCD）肝移植术后 LFSS仍不清楚，各移植中心几乎都凭借经验处之，尚无一个客观的防治策略。本文总结了目前预防成人 DCD肝移植术后 LFSS中存在的问题，以及团队针对存在问题进行的探索。

大肝综合征（large-for-size syndrome，LFSS）是因大体积移植肝植入到较小腹腔内，导致移植物受压，甚至胸腔或腹腔其余脏器受压，进而影响移植物功能、导致肺部及腹腔感染等的一种肝移植术后致死性并发症[1-2]。LFSS通常发生于儿童肝移植术后。然而，近年来，随着肥胖症发病率增加，大体质量供体在供体池中的比例逐年增加[3]。而目前国内外器官分配系统主要基于反映受体肝病严重程度的评分，并没有考虑供受体间的腹腔形态参数不匹配问题[4]。此外，公民逝世后器官捐献供体（death after citizen death，DCD）在器官维护期间经大量液体复苏后，更加重了肝脏的水肿及体积增大。因此，几乎各移植中心都会面临成人 DCD肝移植中移植物与受体大小不匹配的问题（graft-recipient size mismatch，GRSM），且这一问题的比例逐年增加。然而，目前对于如何预防成人 DCD肝移植术后 LFSS的外科策略尚不明确，本文将就该问题进行探讨。

1 目前预防成人 DCD 肝移植术后 LFSS 中存在的问题

1.1 术前预测公式的临床价值有限

目前国际上还没有预测 LFSS的精确公式，大部分都是基于供受体的体质量、体表面积或者标准肝体积等粗略指数而获得 （表 1）。Fukazawa等[5]将供体与受体体表面积的比值（the ratio of donor to recipient body surface area，BSAi）用于预测肝移植患者的预后，他们认为 BSAi>1.4是早期移植物失功能（early allograft dysfunction，EAD）及 90 d内移植物功能衰竭（90-day graft failure，90 d-GF）的危险因素；Levesque等[6]则认为移植物重量受体体质量之比（graft-to-recipient weight ratio，GWRW）>2.5%是肝移植术后呼吸道疾病发病的高危因素；此外，Croome等[7] 将供体标准全肝体积（standardized total liver volume，sTLV）与受体 sTLV之比（sTLV ratio）作为评估肝移植患者预后的参数，他们发现 sTLV ratio≥1.25组发生 EAD和 90 d-GF的患者比例远高于 sTLV ratio<1.25组。由于这些公式未考虑供受体腹腔形态学参数及右侧肋骨对移植物挤压的影响，仍有各自的局限性。因此，亟需更为完善的公式用以预测 LFSS。

表1　现行 LFSS 术前预测公式

GW：移植物重量（graft weight）；RAP：右侧前后径比值（right anteroposterior） 

1.2 供肝裁剪方式单一 

LFSS中，有两个因素导致移植物受压。一是移植物横径与受体腹腔横径不匹配，二是移植物 RAP 与受体右上腹前后径不匹配。前者可通过延迟筋膜关腹和补片治疗，而后者只能通过劈裂式肝移植（split liver transplantation，SLT）或减体积肝移植（reduced-size liver transplantation，RSLT）裁剪移植物的体积以适应受体有限的腹腔空间。但 SLT对于供受体的要求都十分严格[9]（表 2）。因此，对于大多数病例，RSLT成为预防 LFSS的唯一方法。

表2　SLT对于供受体的筛选条件（纽约长老会医院）

笔者简要总结了一些供肝裁剪的文献[10-13] （表 3）。由于裁剪方便、手术时间短等优势，目前成人供肝裁剪方式主要以左外叶或左半肝裁剪为主。但肋骨对移植肝的挤压主要集中于右肝，左外叶或左半肝裁剪很可能不能获得满意效果。而裁剪右半肝则可能存在因裁剪过度，以致左肝移植物体积不够，反而导致小肝综合征（small-for-size syndrome， SFSS）的风险[12]。因此，需要一种既能避免右侧肋骨对移植物的挤压，又能避免因裁剪过度而导致 SFSS的裁剪方式。 

表3　供肝裁剪方式简要回顾

GRWR：移植物与受体体质量比（graft-recipient weight ratio） 

1.3 缺乏流程化的外科预防策略

目前尚无针对 LFSS（预测-分析-推荐供肝裁剪方式）的流程化的外科预防策略，也无各种裁剪术式所对应的适应证。需要一种如巴塞罗那分期（Barcelona Clinic Liver Cancer，BCLC）、中国肝癌的分期方案（China Liver Cancer Staging，CNLC）的预防策略，指导各种裁剪术式的适应证。 

２   严律南教授团队针对上述问题进行的探索

2.1 提出 GW/RAP联合 GRWR作为 LFSS的预测公式

与现行的公式相比，GW/RAP联合 GRWR的优势在于：GW/RAP考虑到受体右上腹前后径与移植物的个体化差异（图 1a）；GRWR除了具有预测 LFSS的作用外，还是临床上用于预测 SFSS最重要的指标，从而在术前杜绝供肝裁剪过度的风险；此外，以上两个参数测量简便，不依赖于供体的影像学检查，保证了供体在器官维护过程中的安全性。 

2.2 首创离体裁剪供肝右后叶（ex vivo right posterior sectionectomy，eRPS）的新术式[14]

与裁剪右半肝（占肝脏体积的 60%～75%）相比，裁剪右后叶能有效保障足够的残肝移植物体积，以避免发生 SFSS。除了足够的残肝体积（图 1b～图 1d），满意的流出道也是维持移植物功能的重要因素，该术式保留了右肝静脉的完整性，从而最大限度保障了移植物总的流出道的完整性；此外，右后叶作为右肝的主要构成部分，裁剪右后叶体积可有效避免肋骨对其的挤压。 

  图1　示 CT影像下的 RAP测量和 eRPS术式   

a：CT影像测量 RAP；b：离体裁剪供肝右后叶过程；c：裁剪下的右后叶；d：裁剪后残肝

2.3 提出成人 LFSS外科预防策略流程并对供肝右后叶裁剪手术流程进一步创新[15]

本团队后续开展了 5例 eRPS，在此基础上创新性提出成人 LFSS外科预防策略流程并对 eRPS手术流程进一步创新（图 2）。 

  图2　GW/RAP 联合 GRWR流程图  

2.3.1 提出离体右后叶的体表投影方法

在体情况下行右后叶切除，较为简单，往往可以阻断供体的右后叶肝蒂；或经门静脉右后支注入吲哚氰绿（indocyanine green，ICG）荧光显影剂以显示右后叶流域（即右后叶的体表投影）。然而，离体情况下由于没有入肝血流的实时灌注，上述两种方法均无法在离体供肝上实施。如何在离体情况下确定供肝右后叶的区域是目前肝移植领域尚没有解决的难点。笔者团队基于大量肝脏手术的经验和对肝脏精细解剖的深入认识，首次提出离体右后叶的体表投影方法，即根据 3个解剖标识：右肝静脉根部、肝后下腔静脉右侧缘和 Rouviere沟水平延长线，来确定离体供肝的右后叶区域。 

2.3.2 提出手术入路—参照腔镜肝切除的头侧入路

笔者团队基于大量腔镜肝切除的经验，创新性地提出该手术入路，将腔镜肝切除中的“头侧入路”引入到离体供肝右后叶切除中。因离体供肝可 360° 旋转，头侧入路相对容易暴露肝内右肝静脉，从而更精准地指导肝实质离断；同时，创新性地提出断肝能量器械的组合应用。 

2.3.3 提出断肝能量器械的组合应用

本团队通过病例积累发现，采用传统的“冷断肝法”即钳夹法实施右后叶切除术，在受体开放血流后，供肝的断面出血较多。经借鉴腔镜肝切除中的“热断肝法”，采用超声外科吸引系统（cusa excel ultrasonic surgical aspirator system，CUSA EXcel）联合 harmonic断肝并结合 Aquamantys System对肝断面止血，可明显减少血流开放后的肝断面出血。 

3   推广及收到的评价

eRPS研究于 2022年 1月发表于欧洲器官移植协会官方杂志 Transplant International。应主编和审稿人要求，文中将 eRPS新术式命名为 “HuaXi（华西）-eRPS”，标志着该技术的创新性被国内外同行认可和肯定。此外，笔者团队利用线上、线下学术会议推广该新技术，得到了包括浙江大学医学院附属第一医院、树兰医院、郑州大学第一附属医院、华中科技大学同济医院等国内各大肝移植中心专家的高度认可。目前已推广至国内10余家肝移植中心，培训 100人次。该项技术也受到欧美和日本肝移植领域权威专家的关注和肯定，日本东京圣卢克国际大学医院肝胆及移植外科教授、主任 Toshimi Kaido教授对其高度赞扬。 

4   展望

目前该术式存在的不足在于例数相对较少，本团队将继续扩大 HuaXi-eRPS例数，进一步验证 GW/RAP联合 GRWR公式的预测准确性和实际临床价值。同时也希望国内各大移植中心通力合作，开展多中心研究，以期使其成为预防 LFSS的标准流程。

重要声明和参考文献略。

专家点评

Toshimi Kaido

教授，现任日本东京圣卢克国际大学和医院胃肠病学和普通外科主任。学术任职：日本外科学会认证外科医生、日本胃肠外科学会认证外科医生、日本肝胆胰外科学会认证外科医生、日本肝病学会认证肝病专家、日本移植协会认证外科医生。主要研究方向为肝移植、肝胆胰肿瘤、围手术期管理、外科营养（尤其是肌少症）。在包括 New Engl J Med、Hepatology和 Ann Surg在内的顶级期刊上发表了 300多篇论文。 

Congratulation on your acceptance of your excellent article entitled “A novel strategy for preventing posttransplant large-for-size syndrome in adult liver transplant recipients: A pilot study” by Dr Xingyu Pu and Professor Li Jiang et al. It is a great honor for me to have an opportunity to write an expert comment on the article. I enjoyed reading the article. As the authors stated, in recent years, the incidence of large-for-size syndrome tends to increase in adult liver transplantation in addition to pediatric liver transplantation. From this point of view, this article is very informative for liver transplant surgeons. Moreover, the figures and schema are very beautiful and easy to understand. Furthermore, figure 2 shows clear and feasible surgical strategy to prevent large-for-size syndrome using GW/RAP and GRWR. I hope that this novel strategy would be standard procedure to prevent posttransplant large-for-size syndrome in adult liver transplant recipients all over the world. Last but not least, I strongly wish continuous prosperity of liver transplantation team in West China Hospital of Sichuan University. Thank you.

译文：祝贺蒋利教授和蒲星宇博士题为“A novel strategy for preventing posttransplant large-for-size syndrome in adult liver transplant recipients: A pilot study”的优秀文章得以出版，本人很荣幸能为该文撰写评论。正如作者所述，近年来除小儿肝移植外，成人肝移植中大肝综合征的发病率逐渐呈上升趋势。从这个角度来看，该文对于肝脏移植医生来说十分有益。文中的图片非常漂亮且便于理解，例如图 2清楚地表达了如何利用 GW/RAP联合 GRWR公式预防大肝综合征的手术策略。我希望该策略成为世界范围内预防成人肝移植术后大肝综合征的标准流程。最后，衷心祝愿四川大学华西医院肝移植团队蓬勃发展、蒸蒸日上。

郑树森

中国工程院院士、法国国家医学科学院外籍院士、浙江大学外科学教授。现任国家卫健委多器官联合移植研究重点实验室主任，浙江大学学术委员会副主任、浙江大学器官移植研究所所长、浙江大学附属第一医院学术委员会主任、肝胆胰外科暨肝移植中心主任，中华医学会副会长、中国医师协会器官移植医师分会会长，中国胰腺病学会副会长，浙江省医师协会会长，美国外科医师协会会员（FACS），国际活体肝移植执行委员会委员，国际肝胆胰协会委员。在器官移植和肝胆胰外科领域成绩卓著，在国际上首次提出肝癌肝移植受者选择的“杭州标准”及移植后乙肝复发防治新方案。截至 2022年 4月，成功施行肝移植 4 000余例，受者生存率达国际先进水平。多年来致力于肝移植技术的创新和推广应用，2010年率中国肝移植团队跨出国门，远赴印度尼西亚成功开展 5例活体肝移植，为国争光，被高度评价为器官移植外交的里程碑。担任器官移植领域 2项“973计划”项目首席科学家，主持国家科技重大专项课题、国家自然科学基金重点项目、创新群体项目，教育部长江学者和创新团队发展计划等。发表论文 600余篇，任《国际肝胆胰疾病杂志》（SCI收录）主编、《中华移植杂志》（电子版）总编辑。荣获国家科技进步特等奖 1项、一等奖（含创新团队奖）2项、国家科技进步二等奖 2项，并荣获 2013年度何梁何利基金 “科学与技术进步奖”，荣获 2016年度中央电视台年度科技创新人物。主持的“肝癌肝移植新型分子分层体系研究”获得 2016年度中国高等学校十大科技进展。

杨家印/严律南教授团队首创的“DCD供肝循右肝静脉右后叶减体积”方法，很好地解决了供体过大的问题。对于那些供肝较大、又不适合做劈裂肝移植的供体，原先减体积常用减右半肝、左外叶，存在残肝不够或还是有前后径过大的问题。华西团队的方法，有效地减少了供肝前后径，也保证了足够的移植物体积，值得推广。该团队一直致力于肝移植手术技术创新，例如回收 DCD供体血以保障新型冠状病毒肺炎期间“血荒”情况下肝移植正常进行等方法，都是国际上开创性的工作，值得在业界大力推广应用。祝贺华西肝移植团队取得的成绩。

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