Seagen ADC大盘点-下篇（临床I期6个靶点）

本篇的题目从《Seagen 8个ADC大盘点》变成了《Seagen ADC大盘点》，因为就在整理的过程中，2022.04.28 Seagen在FINANCIAL & BUSINESS UPDATE中更新了研发管线，又增加了3个在2022 Q1进入或即将进入临床I期的ADC。     

话不多说，我们首先看一下最新的研发管线，红框框出来的5个在《   Seagen 8个ADC大盘点-上篇（上市4个ADC）   》和《   Seagen 8个ADC大盘点-中篇（一枝独秀的LIV1）   》中都做了详细介绍，本篇我们对Early-stage Popeline中的6个ADC进行梳理，包括SGN-CD228A,SGN-B6A, SGN-STNV, SGN-PDL1V, SGN-B7H4V, SGN-ALPV。目前该6个ADC均还没有看到临床数据，所以本篇我们对临床前的数据进行解析，重点放在一个ADC在研发阶段的开发应该关注哪些点。         在2022年4月份的AACR大会上，Seagen以poster形式公布了SGN-B7H4V和SGN-ALPV两个ADC的临床前数据，两部分数据对应起来我们解析一下ADC的临床前研发。           

SGN-ALPV     

SGN-ALPV的抗体部分h12F3靶向胎盘磷酸化酶ALPP和ALPP2,荷载MMAE，DAR值为4.     

1.1 SGN-ALPV靶点表达     

ALPP和ALPP2在多种实体瘤中高表达，包括卵巢癌、子宫内膜癌、生殖细胞癌、非小细胞肺癌（adeno）、膀胱癌和胃癌。而在正常组织中，在胎盘中有表达，在肺和生殖组织中低表达。

该靶点抗原在实体瘤细胞表面的表达量如何呢？     

从抗原表达看，高表达细胞系表面ALPP/ALPP2抗原能到10的5次方的水平，是一个适合做ADC的优质靶点。         

1.2 SGN-ALPV的亲和力     

ADC的结合主要取决于抗体，可以看到，SGN-ALPV与ALPP和ALPP2的亲和力都在nM级别,并且不与ALPI、ALPL非特异结合。         

1.3 SGN-ALPV的体外细胞活性     

ADC依靠内吞作用进入细胞，溶酶体中裂解出MMAE后杀伤细胞。SGN-ALPV对几种表达ALPP/ ALPP2的细胞系的杀伤活性在ng/mL的水平。         

另外，ADCC和ADCP效应也有部分杀伤效应，这部分效应主要来自于抗体的Fc功能区域，但相较于ADC的payload的杀伤活性和bystander效应而言，这部分功能确实不占大头。所以，ADC并不会在这部分上做Fc改造增强ADCC效应的文章。         1.4 SGN-ALPV的体内动物药效     

CDX模型中，3mg/kg，QW*3给药的SGN-ALPV能明显抑制NCI-N87（胃癌）和HPAC（胰腺癌）肿瘤模型的生长，对CAOV3（卵巢癌）的肿瘤CDX模型也有部分抑制作用。         

在卵巢癌的PDX模型中，5mg/kg，QW*3给药后，58%的老鼠获得了缓解（抑瘤率55%-100%）           

SGN-B7H4V     

SGN-B7H4V的抗体部分H7B41001靶向免疫检查点配体B7H4, 荷载MMAE.   B7-H4靶点不必多说，在包括乳腺癌、卵巢浆液性癌、子宫内膜癌和胆管癌在内的一系列实体瘤中过表达，但在正常组织中的表达有限，使其成为ADC的一个有吸引力的靶点。B7-H4的ADC目前国内已有豪森、阿斯利康2家申报了临床。     在单药治疗三阴乳腺癌(TNBC)的CDX模型中，SGN- B7H4V通过招募巨噬细胞起到杀伤肿瘤的作用。而关于TNBC的适应症，阿斯利康在2022 AACR上公布了其B7-H4ADC-AZD8205 I期临床的部分结果。         另外Seagen在临床前各项数据的披露看起来临床阶段更倾向于和PD-1联用来治疗。1mg/kg的SGN-B7H4V和0.3mg/kg的anti-PD-1 单抗联用，可以明显的提高小鼠中抑制肿瘤的效率，药效远好于3mg/kgSGN-B7H4V单药。            SGN-CD228A    

SGN-CD228A的抗体部分hL49靶向CD228, 荷载MMAE.     根据Cortellis数据库记录，目前关于CD228靶点的开发仅有Seagen一家。     

CD228(也称为黑色素转铁蛋白、MELTF、p97和MF12)属于铁结合蛋白的转铁蛋白家族，是一种糖基磷脂酰肌醇锚定的糖蛋白，并且最初被鉴定为恶性黑色素瘤细胞的97kDa细胞表面标记物。     

CD228在大多数临床黑色素瘤分离物上过表达，并且在许多其他实体瘤中也有表达。关于CD228在不同肿瘤患者中（黑色素瘤、间皮瘤、结直肠癌、乳腺癌、胰腺癌、非小细胞肺癌）蛋白表达分析在专利WO2022031652A1都有详细表述，感兴趣可以仔细去看看。     

抗原表达上，CD228在不同细胞系的表达水平在10的4次方-10的5次方的水平。         结合活性上，SGN- CD228A的抗体hL49与CD228的亲和力为1.31*10E-10.         动物药效上，1mg/kg SGN- CD228A在2中不同细胞系的CDX模型上均显示出了明显抑制肿瘤效率.     另外，值得一提的是，SGN-CD228A抗体筛选时做了改造考虑了不同pH下的结合活性。公众号之前对于此技术也做过详细介绍，    

SGN-B6A和SGN-STNV     

SGN- B6A和SGN-STNV目前均处于临床I期的阶段，相关的pre-clinical的数据在2021年的AACR上做了公布。         SGN-B6A的抗体部分15H3靶向整合素β-6，它在许多实体肿瘤中过表达，并已被证明是多种癌症的不良预后指标。目前该靶点的ADC也只查到Seagen一家在开发。     

SGN-STNV靶向STn(Sialyl-Thomsen nouveau)，目前该靶点进入临床的也仅有Seagen在开发，另外Siamab Therapeutics关于该靶点有一个CD3*STn的双抗及一个单抗在pre-clinical的阶段同时开发。

SGN-PDL1V     

这个本篇不多说了，PDL1的开发目前非常多了已经。     

小结     

本篇整理了Seagen最新的处于临床I期的6个ADC，截止到本篇，Seagen的ADC全部梳理完毕，在梳理过程中也有一些意外收获，首先就是面对日新月异的管线更新，文章名字不能起的过早，技术层出不穷，而靶点随着技术的突破终能使树上可摘的成熟果实越来越多。另外，公众号之前也做了很多第一三共的ADC数据和技术解析，看起来八竿子打不着的两个平台，没想到还有专利分争，也是很有意思,这个感兴趣我们以后再详谈。       

参考文献：   

[1]AACR2022, Poster NO. 1281. SGN-B7H4V shows immunomodulatoryactivity through induction of immunogenic cell death.   [2]AACR2022, Poster NO. 1766. SGN-ALPV a novel, investigationalvedotin ADC demonstrates highly effective targeting of oncofetal phosphatasesALPP and ALPPL2 in preclinical models   

[3] WO2022031652A1. ANTI-CD228 ANTIBODIES ANDANTIBODY-DRUG CONJUGATES.   

[4] WO2021113697A1. ANTI-AVB6 ANTIBODIES ANDANTIBODY-DRUG CONJUGATES.      

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