双靶点CAR开发现状与挑战

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应运而生

CAR-T在B细胞淋巴瘤，多发性骨髓瘤等血液肿瘤方面取得了革命性的成果，但也面临很多困难和挑战，限制了它进一步提高疗效，或者是拓展到更多的适应症。包括靶点逃逸导致的复发；靶点表达特异性不足，引发的on target / off tumor效应产生的毒性（这一点在实体瘤上尤其显著）；肿瘤微环境对CAR-T浸润和发挥杀伤作用的限制；生产成本高昂，进一步限制了可及性等。正如，抗体药从单抗发展为双抗乃至多抗的形势一样，CAR-T细胞疗法也出现了双靶点/多靶点的趋势。

与双抗类似，目前双靶点的实现也有不同的策略，常见形式如双CAR“串联”或者“并联”等。它们都有着各自独特的优势及不足。但共同的目的都是同时靶向2个或更多的肿瘤相关抗原，以防止靶点逃逸，或者覆盖更多患者，实现更好的治疗效果。

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开发与应用现状

目前双靶点CAR-T临床实验集中在B细胞肿瘤和多发性骨髓瘤领域。在概念类似，主要为了防止靶点逃逸，以及追求更彻底的肿瘤清楚效果。从临床实践上来看，采取与单靶点CAR-T序贯/共回输，串联结构、并联结构都有不少临床结果。血液肿瘤之外，双靶点CAR在实体瘤方面也有很有意义的尝试，前景可期。随着CAR-T靶点的不断探索，一些新颖的组合也慢慢开始出现。

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难点与对策

CAR-T技术本身也是产业化不久，全球范围内目前获批上市的药物仅为个位数。而双靶点CAR-T作为CAR-T更新的探索。产品开发依然存在一些难点。驯鹿生物是一家专注于细胞药物和抗体药物的开发及产业化的创新生物制药公司。它们的双靶点CAR-T （CD19和CD22）CT120属于业界推进速度较快的项目。国内已经取得临床试验默示许可，国际上也获得FDA的孤儿药资格认定。因此他们在这方面有非常多的经验。

2022年5月31日 周二 19:30-20:30bioSeedin Webinar 第102期邀请驯鹿生物研发副总裁谭涛超博士直播分享《双靶点CAR开发现状与体会》。以上内容是基于嘉宾分享材料的一个简要概括。具体经验包括技术考量都将在直播过程中与听众介绍。例如组合靶点选择；结构开发设计；CAR扩增和存续与杀伤功能的平衡；抗体种类选择这些难点的应对。