性价比之选：全球首个毕赤酵母宫颈癌2价疫苗，在中国批签发上市

2022年5月16日，全球第一支毕赤酵母重组蛋白宫颈癌2价疫苗——沃森生物旗下玉溪泽润的沃泽惠，获得中国食药监的批签发证明，正式上市销售！

西林瓶封装的沃泽惠

如果不考虑重组蛋白的技术路线，那么沃泽惠就是全球第三款、中国第二款宫颈癌2价疫苗。

很多人纳闷，既然已经有更加广谱的4价疫苗和9价疫苗，为什么还要继续提供只能预防两种型别HPV病毒的2价疫苗呢？关键在于性价比。

2020年11月，世界卫生组织推出了雄心勃勃的2030年加速消除宫颈癌战略，打算只花10年时间，就摁住严重威胁女性健康的宫颈癌。12月，中国宣布将全力支持该战略。

世界卫生组织的这一战略，大概率可以实现。最关键的因素就是：宫颈癌疫苗的预防效果非常出色。

只要疫苗供应足够，价格又足够便宜，那么全球9～14岁女性的宫颈癌疫苗接种率就能达到90%以上，这是实现加速消除宫颈癌战略的三大控制目标中最重要的一个。

中国承诺将全力支持世卫的这一战略，这个承诺有两层意思。第一就是中国将承诺女孩的宫颈癌疫苗接种率达到90%；第二就是中国作为疫苗大国，还将承诺为全球提供性价比最高的宫颈癌疫苗。

2021年10月，中国首个宫颈癌疫苗——厦门万泰的大肠杆菌重组蛋白宫颈癌2价疫苗（馨可宁）获得了世界卫生组织的疫苗预认证。这意味着，馨可宁能够直接被世界卫生组织、联合国儿童基金会（UNICEF）、全球疫苗免疫联盟（GAVI）等国际组织和国家直接采购，将惠及全球尤其是广大发展中国家女性。

从中国的供货价来看，葛兰素史克的2价疫苗希瑞适为580元/剂，馨可宁只有329元/剂。虽然希瑞适通过创新佐剂获得了更优的抗体水平和更广谱的病毒型别覆盖，性能上超过馨可宁，但如果考虑价格，陶医生毫不犹豫地认为馨可宁的性价比更高，更适合中国和发展中国家采购。

这次上市的沃泽惠，从封装形式上分为预充注射器和西林瓶两种，前者供货价329元/剂，后者319元/剂，仍然保持了中国制造高性价比的优势，而且不排除西林瓶疫苗将来低于300元/剂。

预充注射器封装的沃泽惠

陶医生在第一时间拿到了沃泽惠的说明书，将其参数与全球已经上市的其他四款宫颈癌疫苗进行了比较。

沃泽惠是一款中规中矩的宫颈癌2价疫苗，从预防的HPV病毒型别来说，只预防16型和18型这个两个最致癌的型别。

根据HPV信息中心发布的中国HPV报告：16型和18型HPV病毒在中国女性宫颈癌中的致病比例合计为69%。HPV信息中心是世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）和加泰罗尼亚肿瘤研究所（ICO）共同建立的HPV资源网站。

HPV信息中心：https://hpvcentre.net/

4价疫苗和9价疫苗，都覆盖了导致尖锐湿疣的6型和11型HPV病毒，从预防HPV感染性疾病来说，无疑是更优的。但是，从聚焦于宫颈癌预防的角度，4价和9价疫苗因为预防尖锐湿疣而增加了额外成本，预防宫颈癌的性价比反而降低了。所以，中国在落实世卫组织的消除宫颈癌战略时，政府只会采购2价疫苗用于女孩免费接种，绝无可能采购4价和9价疫苗。

目前，生产宫颈癌疫苗的企业有四家，使用的重组蛋白路线各不相同。拥有4价和9价疫苗的默沙东公司，使用最传统的酿酒酵母；沃泽惠使用的毕赤酵母在产能方面比酿酒酵母有优势，成本更低。希瑞适使用昆虫细胞，馨可宁使用大肠杆菌。这些技术路线各有优劣势，很难说哪一条路线是最好的。

从疫苗关键成分L1蛋白的含量来看，默沙东4价疫苗佳达修、馨可宁和沃泽惠的16型和18型L1蛋白都分别是40微克和20微克，希瑞适的16型L1蛋白含量只有20微克，比友商少了20微克，这应该归功于希瑞适的特色佐剂。其他三家的佐剂，无论是磷酸铝还是磷酸氢铝还是氢氧化铝，都只算传统佐剂。

默沙东的9价疫苗——佳达修9，上述两型L1蛋白含量更是达到了60微克和40微克，这说明9价疫苗虽然覆盖的病毒型别最多，但也需要更大的剂量来刺激人体产生免疫，疫苗成本也更高。

从获批人群来看，沃泽惠目前是9～30岁女性，比其他两款2价疫苗都略窄，但这并非劣势，因为2价疫苗的主战场就是世卫加速消除宫颈癌战略中的9～14岁女性。30岁以上成年女性对于价格不是太敏感，2价疫苗的竞争力很可能不如4价疫苗或9价疫苗以及将来更多价的疫苗。

最后，谈谈沃泽惠说明书里明示的癌前期病变保护率。但在谈这个问题前，先做个抛硬币的类比。

硬币有正反两面，抛硬币时获得一面朝上的概率是50%。现在有甲乙两人比赛抛硬币，目标是获得正面朝上。甲抛了10次，6次正面（60%）；乙抛了5次，2次正面（40%）。

能不能说：甲抛出正面的概率高于乙呢？不能。实际上，甲和乙都是普通人不是魔术师，硬币也没有做过手脚，所以两人抛出正面的概率其实是一样的。只能说，在这次抛硬币比赛中甲赢了乙。如果再比赛一次，结果可能就相反了。如果再进行N次比赛，甲和乙会各赢二分之一。N越大，甲乙就越是旗鼓相当。

现在可以谈沃泽惠的癌前期病变（癌前变）保护率了。

接种沃泽惠的疫苗组一共5190人，接种首剂疫苗48个月后，观察到3例癌前变，发生率为5.8/万；接种佐剂的安慰剂组一共5167人，48个月后观察到14例癌前变，发生率为27.1/万。通过两组的癌前变发生率，计算得到癌前变保护率为78.6%，95%可信区间为23%～96%。

作为对照，友商厦门万泰的馨可宁接种了3277人，用戊肝疫苗做安慰剂接种了3261人。疫苗组没有观察到癌前变，安慰剂组有14例癌前变，计算得到的保护率为100%，95%可信区间为70%～100%。由于疫苗组癌前变病例数为零，安慰剂组不管观察到几例，只要不为零，计算出来的保护率其实都是100%。

对于癌前变的保护率，沃泽惠为78.6%，馨可宁为100%，两者真的有差异么？陶医生不这么认为，就像抛硬币的甲乙两人，其实抛出正面的概率并无区别。

由于癌前变发生率低，导致样本量不够，沃泽惠的保护率可信区间很宽，从23%至96%，可以理解为其真实保护率从23%到96%皆有可能。馨可宁的护率可信区间也不窄，从70%至100%，真实保护率也可能探底70%。

已上市的5款宫颈癌疫苗，在上市前均开展的是效力学评价试验，效力试验就是以疾病的发生为临床终点，不是以免疫学指标中抗体的量作为指标。

这种评价会受到外界因素干扰，例如试验人群风险暴露的差异，试验地点疾病流行情况的差异等都会影响疾病的发生。因此同一个产品在不同的人群、地点、时间开展效力试验，其结果存在一定的偶然性和波动性。

例如最早上市的佳达修，在不同地区人群开展临床试验显示，其保护效力在57%值100%之间波动。虽然临床研究的保护效力存在如此大的波动，但后续的大量的真实世界的研究均证实了佳达修有很好的保护效果。

因此，不能凭单次临床研究就对疫苗的保护效果下结论，需要开展更多的临床试验，特别是需要真实世界的研究来评价其效果。从世界卫生组织近期推荐宫颈癌疫苗从接种3剂到2剂来看，宫颈癌疫苗的保护效果超过了预期，少打1针也足够保护了。

另外，不同的临床试验，其实验设计、样本量、临床终点定义、检测方式、统计学方法等都可能存在差异，直接比较其结果是不科学的，应该开展头对头的临床研究来评价优劣。头对头研究就是控制其他所有变量，只有疫苗不同的研究。

从疫苗技术来说，重组蛋白技术路线已经非常成熟，所有宫颈癌疫苗都是用病毒L1蛋白自动组装成的、正二十面体的病毒样颗粒疫苗（详见：最神奇的自组装疫苗：病毒样颗粒疫苗（VLP））。

正二十面体的病毒样颗粒疫苗示意图

这些疫苗产生的针对性抗体，阳性率都超过95%，GMT滴度在数千至上万，而且都呈现年龄越低抗体滴度越高的现象，所以世界卫生组织已经明确建议9～14岁人群只需接种2剂疫苗。

陶医生认为，在没有创新佐剂加持的情况下，这些疫苗的免疫效果和保护效果，默认没有实质性区别。

现在，沃泽惠已经上市，可以继续在更大样本的人群中展开上市后的Ⅳ期临床研究，将最新结果补充到说明书里去。

默沙东的宫颈癌4价疫苗佳达修，其实也吃了样本量太小的亏。

佳达修的说明书未提及能预防尖锐湿疣

我在前面的5款宫颈癌疫苗比较表格中指出，佳达修对尖锐湿疣的保护率为90%，这在国外的临床试验中已经被反复证实。

然而，佳达修在中国的临床试验中，疫苗组和安慰剂组均未出现尖锐湿疣病例，导致无法计算尖锐湿疣保护率，所以佳达修的中文说明书里无法明示自己能够预防尖锐湿疣。毕竟，尖锐湿疣在中国属于性病，能参加宫颈癌疫苗临床试验者通常来说性行为不会太奔放，所以在观察期内没有病例并不意外。

我们不能说，说明书里没提预防尖锐湿疣，佳达修就不能预防尖锐湿疣。从科学的角度，我们应该承认佳达修能预防尖锐湿疣，只是在中国没有数据而已，除非我们认为中国人体质秉异，接种佳达修后老外能预防尖锐湿疣，中国人就预防不了。

总结：

沃泽惠是一款中规中矩的宫颈癌2价疫苗，其优势在于：针对宫颈癌预防，极具性价比。从其毕赤酵母的重组蛋白工艺来说，还有进一步降低成本提高性价比的潜力。

希望沃泽惠的上市，能够带来更多的市场竞争，提高宫颈癌疫苗的可及性，降低我国乃至全球执行世卫组织消除宫颈癌战略时的成本。