CGA肿瘤抗原与TILs肿瘤免疫

癌症种系抗原 癌症种系抗原（Cancer germline antigens，CGAs），也称癌症-睾丸抗原，来源于胎儿发育过程中表达的基因，包括276个在种系组织（如睾丸、卵巢和胎盘）中表达的蛋白质，可根据其染色体位置，分为X-连锁（n=128）或X非=连锁（=148）。相关数据可以检索路德维希癌症研究所（ http://www.cta.lncc.br/index.php ）。 一般来说，x连锁CGAs在配子发生的早期阶段（生殖细胞的产生过程）表达，而非连锁CGAs在配子发生的后期阶段表达。在这类蛋白质中，已经鉴定出了几个具有相同同源性的家族，如MAGE、GAGE、SSX和XAGE家族。

癌症种系抗原与肿瘤逃逸

种系组织通过几种机制来克服免疫监测。 首先，生殖组织结构存在防止免疫细胞流入的物理屏障。 第二，这些组织具有可能产生免疫豁免特权的T细胞抑制环境。 如转化生长因子β(TGF-β)，activin A，FasL,和颗粒酶B，支持细胞和精母细胞高表达PD-L1，而前一种细胞类型几乎不表达MHC分子。肿瘤细胞也“借鉴”了这种模式，建立了抑制性的免疫微环境，逃逸免疫系统。 肿瘤逃逸CD8+T细胞免疫主要有三类途径

1. 干扰CD8+T细胞的流入和迁移

   趋化因子，如CXCL9 和 CXCL10。

   黏附分子如ICAM1

   细胞外基质的密度和刚性等

2. 干扰CD8+T细胞的抗原识别

   抗原处理、递呈途径（antigen processing and presentation ，APP)分子突变或者下调。

3. 干扰CD8+T细胞的功能

   癌细胞通过多个机制抑制CD8+T细胞的功能：癌基因的表达、能量代谢的改变和/或免疫抑制细胞（Treg、MDSCs等）的存在、免疫检查点分子的表达、共刺激受体或配体（如CD28、ICOS等）的突变等。

如下图所示，癌症种系抗原ACRBP、IL13RA2、TMEM108参与了全部三种逃逸机制。

IGF2BP3是重要的免疫检查点，此外还有TSSK6和ZNF165也一定程度参与了代谢重编程。

BLCA:膀胱尿路上皮癌

BRCA:乳腺浸润性癌, 

HNSC:头颈部鳞状细胞癌

LUSC:肺鳞状细胞癌

PAAD:胰腺癌

PRAD:前列腺腺癌

SKCM:皮肤黑色素瘤

癌症种系抗原与TILs评分

癌症种系抗原可以干扰免疫细胞向肿瘤迁移，因而与肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）的数量呈一定相关性，因而癌症种系抗原是否可作为TILs评分的替代指标？ 如下图所示，276个癌症种系抗原，其中6个（ACRBP, DDX43, GPAT2, IL13RA2, PIWIL1, 和 TMEM108）与多个肿瘤的TILs呈正相关，基因表达丰度可作为TILs评分。 有9个癌症种系抗原（, CCDC110, GPATCH2, IGF2BP3, IGSF11, JARID1B, ODF2, TSGA10, TSSK6, 和ZNF165）与TILs呈负相关。 经典的癌症种系抗原MAGE家族和TILs没有相关性。

BLCA:膀胱尿路上皮癌

BRCA:乳腺浸润性癌, 

HNSC:头颈部鳞状细胞癌

LUAD:肺腺癌

PAAD:胰腺癌

PRAD:前列腺腺癌

SKCM:皮肤黑色素瘤

小结

癌症种系抗原，如NY-ESO1、MAGEA1、MAGEA3、MAGEA4和MAGEC2曾经也是肿瘤疫苗等的重要开发靶点，但是收效不是很明显。 癌症种系抗原 表达相对在正常细胞表达少，或者不表达，本身是良好的肿瘤抗原，而ACRBP、IL13RA2、TMEM108、IGF2BP3等，与TILs呈明显的相关性，是有开发潜力的癌症种系抗原，可用于评估TILs水平，预测免疫治疗效果，以及进行相关药物开发等。

主要参考文献

1. Hammerl, D. et al. (2018) Adoptive T cell therapy: new avenues leading to safe targets and powerful allies. Trends Immunol. 39, 921–936

2. Hammerl, D. et al. (2021) Spatial immunophenotypes predict response to anti-PD1 treatment and capture distinct paths of T cell evasion in triple negative breast cancer. Nat. Commun. 12, 5668

3. Dian Kortleve et al, Cancer germline antigens and tumor-agnostic CD8+ T cell evasion，Trends in Immunology, May 2022, Vol. 43, No. 5 https://doi.org/10.1016/j.it.2022.03.006

来源：闲谈 Immunology 2022-05-31