非小细胞肺癌又一靶向药国内上市了——洛拉替尼

2022年4月29日，中国国家药品监督管理局（NMPA）发布的信息显示，辉瑞的洛拉替尼（Lorlatinib）获得上市批准，用于治疗ALK阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。作为一款第三代ALK抑制剂，洛拉替尼已经获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，用于一线及二线以上治疗ALK阳性NSCLC。这次在中国获批上市，对中国NSCLC患者无疑是个好消息。

图1：洛拉替尼获得NMPA批准

药物特点

洛拉替尼（Lorlatinib，又名劳拉替尼），是一种可逆的强效第三代小分子ALK/ROS1双靶点抑制剂，分子式为C21H19FN6O2。它针对ALK耐药突变被研发，包括常见的G1202R突变，在克唑替尼基础上通过生成大环化合物以提高中枢神经系统（CNS）的穿透性，与非大环结构相比，具有更好的代谢稳定性和较低的P-gp外排倾向。与同靶点最经典的第一代药物克唑替尼相比，洛拉替尼的疗效有全面的提升，且不仅能够用于治疗耐药患者，还能够有效清除脑转移病灶！

图2：洛拉替尼分子结构

临床数据

2022年3月17日，J Thorac Oncol杂志报道了一项针对中国ALK阳性晚期/转移性 NSCLC患者的正在进行的开放标签2期临床试验结果（NCT03909971）。截止2020年8月10 日，共有109名患者入组分成两个队列，队列1为先前仅接受过克唑替尼一种靶向药治疗的患者，队列2为接受过其它非克唑替尼的ALK靶向药治疗的患者。 结果显示仅接受过克唑替尼治疗的患者，接受洛拉替尼治疗后， 客观缓解率为70.1%，其中完全缓解率为11.9%；基线存在脑转移的患者，颅内病灶的 客观缓解率为80.6%，完全缓解率高达52.8%。队列1的中位缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）均未达到，中位持续治疗时间为11.4个月。 而接受过其它ALK抑制剂治疗的患者，接受洛拉替尼治疗后的 客观缓解率为47.6%，其中完全缓解率为4.8%；基线存在脑转移的患者，颅内病灶 客观缓解率为47.6%，其中完全缓解率为28.6%。队列2的中位DOR为11.2个月，中位PFS为5.6个月，中位持续治疗时间为8.4个月。

图3：队列1 (A)和队列2 (B)患者较基线病情变化情况

（PD：疾病进展，CR：完全缓解，SD：病情稳定，NE：未评估，PR：部分缓解）

洛拉替尼的上市之路

（1）2015年10月，被FDA授予罕用药认定；

（2）2017年4月27日，获得FDA授予突破性药物资格和优先审评的待遇；

（3）2018年9月21日，日本医药品医疗器械综合机构（PMDA）批准上市，适用于对ALK抑制剂不耐受或治疗后进展、ALK阳性的晚期NSCLC的治疗；

（4）2018年11月2日，FDA加速批准上市，用于克唑替尼或至少一种ALK抑制剂进展后；或阿来替尼/赛瑞替尼作为一线治疗进展后的晚期NSCLC患者；

（5）2019年3月，欧洲药品管理局（EMA）批准上市，适应症同样是ALK阳性患者的后线治疗；

（6）2020年2月，在香港正式商业上市，用于克唑替尼或至少一种ALK抑制剂进展后；或阿来替尼/赛瑞替尼作为一线治疗进展后的晚期NSCLC患者；

（7）2021年3月3日，FDA批准该药的补充新药申请，将适应症扩展至包括ALK阳性NSCLS患者的一线治疗；

（8）2022年4月29日，获得中国NMPA批准上市，用于治疗ALK阳性局部晚期或转移性NSCLC。

整体来说，洛拉替尼的上市之路可谓一帆风顺，在早先公布的Ⅲ期CROWN试验（NCT03052608）中，洛拉替尼一线治疗ALK阳性的NSCLC患者的疗效已远超“老前辈”克唑替尼，并且体现了惊人的入脑治疗能力，该药已经成为了针对“钻石”靶点ALK的一颗冉冉升起的治疗新星。

参考文献：

Lu S, Zhou Q, Liu X, et al. Lorlatinib for Previously Treated ALK-Positive Advanced Non-Small Cell Lung Cancer: Primary Efficacy and Safety From a Phase 2 Study in China [published online ahead of print, 2022 Mar 17]. J Thorac Oncol. 2022;S1556-0864(22)00147-2. doi:10.1016/j.jtho.2022.02.014