嗜铬细胞瘤和交感神经节旁瘤的围手术期管理

Fagundes GFC, Almeida MQ. Perioperative Management of Pheochromocytomas and Sympathetic Paragangliomas. J Endocr Soc. 2022 Jan 14;6(2):bvac004. doi: 10.1210/jendso/bvac004. PMID: 35128297; PMCID: PMC8807163.

嗜铬细胞瘤和交感神经节旁瘤的围手术期管理

嗜铬细胞瘤和副神经节瘤 （PPGL） 是罕见的神经内分泌肿瘤，分别由肾上腺髓质或肾上腺副神经节的嗜铬细胞引起。PPGL在内分泌肿瘤中具有最高程度的遗传性。目前，约40%的PPGL患者具有遗传种系，并且至少有12种不同的遗传综合征与这些肿瘤相关。转移性PPGL的定义是，在嗜铬细胞生理上不存在的部位存在远处转移。大约 10% 的嗜铬细胞瘤和约 40% 的交感神经副神经节瘤与转移有关，这解释了为什么完全手术切除是所有 PPGL 患者的首选治疗方法。手术方法是一种高风险手术，需要由具有广泛专业知识的中心的专业多学科团队进行围手术期管理。在该评价中，我们总结并讨论了嗜铬细胞瘤和交感神经节旁瘤患者围手术期管理最相关的方面。

关键词： 嗜铬细胞瘤， 副神经节瘤， 围手术期， 管理

嗜铬细胞瘤和副神经节瘤（PPGL）是罕见的神经内分泌肿瘤，分别由肾上腺髓质的嗜铬细胞（嗜铬细胞瘤，80%-85%）或肾上腺副神经节（副神经节瘤，15%-20%）的嗜铬细胞引起[1]。PPGL在内分泌肿瘤中具有最高的遗传性[2]。目前，约40%的PPGL患者具有遗传种系突变，并且至少有12种不同的遗传综合征与这些肿瘤相关[3，4]。这种遗传多样性在指导PPGL患者的个性化方法方面更为相关。

转移性PPGL（mPPGL）的定义是非嗜铬细胞组织中是否存在肿瘤[5]。约10%-20%的PPGL患者会发展为转移性疾病[6]。由于其高恶性潜力，应向所有局限性疾病患者提供治愈性手术切除。然而，手术是一种高风险手术，需要由具有广泛专业知识的中心的专业多学科团队进行围手术期管理[7，8]。改善临床管理、手术技术和麻醉支持使功能性PPGL手术的死亡率降至约0%-2.9%[7，9，10]。在该评价中，我们总结并讨论了嗜铬细胞瘤和交感神经节旁瘤患者围手术期管理最相关的方面。

遗传学和发病机制

大约40%的PPGL患者在大约20个相关基因中的一个中携带种系突变[11]。这些驱动基因与12种遗传综合征有关。副神经节瘤、多灶性或转移性疾病、家族史或诊断年龄小于45岁的年龄与种系突变的风险较高相关。嗜铬细胞瘤和副神经节瘤可根据其发病机制分为 3 个主要簇（表 1和图 1）：（1）缺氧/假性缺氧;（2）激酶信号转导组;和（3）Wnt信号通路。每个亚组都有不同的分子生化成像特征[3，13]。琥珀酸脱氢酶亚基（SDHx [SDHA，SDHB，SDHC，SDHD]），琥珀酸脱氢酶复合物组装因子2（SDHAF2），富马酸水合酶（FH），二氢脂酰胺S-琥珀酰基转移酶（DLST）和苹果酸脱氢酶2（MDH2）的灭活突变导致克雷布斯循环代谢物的积累，例如琥珀酸盐，富马酸盐，丙酮酸盐或谷氨酰胺，随后激活缺氧诱导因子α 靶基因（簇1A）。von Hippel-Lindau肿瘤抑制因子（VHL），内皮PAS结构域蛋白2（EPAS1）和egl-9脯氨酰羟化酶1和2（EGLN1 / 2）基因直接参与缺氧信号传导（Cluster 1B）。与其他聚集性相比，1A组具有更具侵袭性的表型，转移风险增加，年龄表现更年轻，副神经节瘤发生率更高[14，15]。然而，主要以VHL为代表的1B集群转移风险较低，就诊时嗜铬细胞瘤较多[3，14]。

表 1.嗜铬细胞瘤和副神经节瘤的 3 种主要簇的遗传、生化和临床特征

分子通路

基因

突变类型

转移风险

肿瘤位置

生化概况

其他表现

缩写：A，肾上腺素能;D，多巴胺能;G，种系;GIST，胃肠道基质瘤;HN，头颈部;M，镶嵌;N，去甲肾上腺素能;NR，未报告;PGL，副神经节瘤;PHEO，嗜铬细胞瘤;RCC，肾细胞癌;S，躯体;TA，胸部和腹部。

图 1.

根据肿瘤位置和生化特征，在嗜铬细胞瘤和副神经节瘤中突变基因的分布。缩写：DP，多巴胺;EP，肾上腺素;NE，去甲肾上腺素;PGL，副神经节瘤;PHEO，嗜铬细胞瘤。

PI3K/mTOR通路/受体激酶（Cluster 2）信号传导的失调是由RET原癌基因、神经纤维蛋白1（NF1）肿瘤抑制因子、H-RAS原癌基因、跨膜蛋白127（TMEM127）、Myc相关因子X（MAX）、B-Raf原癌基因（BRAF）或染色质重塑者ATRX的突变引起的[16]。在该组别中，除体细胞ATRX突变外，大多数PPGL的转移风险较低[13]。

最近，基于存在含冷休克结构域的E1基因（CSDE1）突变和Mastermind样转录共激活子家族（MAML3）融合基因，鉴定出第三个簇，导致Wnt信号激活[17]。在CSDE1或MAML3融合基因中携带体细胞突变的PPGL是散发的，并且与较差的临床结局相关[17]。

约70%的PPGL患儿在PPGL易感基因中具有种系突变[18]。SDHB是来自欧洲和美国的39%的PPGL患儿中最常见的突变基因[19]。相比之下，来自南美洲的PPGL患儿以种系VHL突变为主，恶性肿瘤发生率为12%。

建议所有PPGL患者进行基因筛查，无论其年龄或家族史如何[14，22]。到50岁时，SDHB种系突变的终生外显率从15%-22%不等，但在高龄时可能更高（40%-50%）[14，23，24]。SDHD基因表现出较高的外显率（40%），但母体等位基因印记限制了疾病的传播[23]。Buffet等人证明，对种系SDHx或VHL突变患者进行早期和主动监测对其管理和临床结局（包括转移性病变的诊断）具有积极影响[25]。SDHB突变是预测转移性疾病的最明确的危险因素（40%-50%的病例）。

临床表现和诊断

典型的临床表现是阵发性高血压发作，伴有继发于儿茶酚胺突然释放的头痛、出汗和心悸。最常见的体征和症状是高血压（81%）、头痛（60%）、心悸（60%）和出汗（52%）[29]。不太常见的体征和症状包括疲乏、恶心、体重减轻、便秘、潮红、焦虑、苍白、震颤、胸痛或腹痛以及恶心[30]。最近，一项多中心欧洲研究比较了245例PPGL患者的队列与1820例排除了PPGL诊断的患者队列[31]。与没有PPGL的患者相比，PPGL患者的出汗，心悸，苍白，震颤和恶心明显更多，而头痛，潮红和其他症状没有差异。

与原发性高血压相比，PPGL患者的高血压具有更高的血压变异性[32]。32%-50%的PPGL患者存在反向或倒浸（该现象的特征是夜间血压值高于日间血压值）[33，34]。然而，一些患者仅表现为持续性高血压，无肾上腺素能危象，17%-32%的病例血压甚至正常[35]。急性心血管事件是PPGL患者死亡的重要原因[10]。麻醉、肿瘤操作、运动和许多药物（阿片类药物、甲氧氯普胺和胰高血糖素）是儿茶酚胺能危象（表 2) [[29]。

表 2.儿茶酚胺能危象的触发因素

药品类

药物示例

生化诊断是调查可疑患者的第一步[8]。血浆增加（>正常范围上限的2倍）或24小时尿游离去去甲肾上腺素和变肾上腺素通常具有诊断意义[12]。血浆游离或24小时尿3-甲氧基酪胺有助于检测产生多巴胺的PPGL[6]。众所周知，血浆和尿去甲肾上腺素和变肾上腺素比分馏儿茶酚胺（肾上腺素、去甲肾上腺素和多巴胺）和香草扁桃酸的测定更准确[36]。这些代谢物具有很高的诊断准确性，因为它们从肿瘤细胞内的储存囊泡中泄漏的儿茶酚胺中连续产生[37]。在正常范围内，血浆或无尿去氧肾上腺素和变肾上腺素可可靠地排除有症状患者的 PPGL。血浆游离去甲肾上腺素和变肾上腺素的诊断敏感性（97.9%）高于游尿代谢物（93.4%），但特异性相似（94%）[38]。在高度怀疑 PPGL 的患者（例如既往有 PPGL 病史和/或 PPGL 遗传风险的个体）中，血浆游离去甲肾上腺素和变肾上腺素优于游离尿代谢物。液相色谱-串联质谱是目前生化测量的首选方法，具有最佳的准确性并减少药物的分析干扰[6]。在采集血样进行血浆去甲肾上腺素和去甲肾上腺素测量之前，仰卧位至少20分钟是标准的，可减少假阳性试验[39]。

任何引起交感神经活性长期升高或药物使用的临床疾病（抗抑郁药和抗精神病药）都可能导致内源性儿茶酚胺轻度升高，并导致假阳性试验。因此，药物可能在激素重新评估前至少2周停药（如果可能）[12]。如果在干扰切除后血浆游离去向去肾上腺素仍升高（<正常范围的上限的2倍），可乐定抑制试验可能有助于排除假阳性试验[40]。

计算机断层扫描（CT）是研究肿瘤的首选影像学检查方式[36]。可进行磁共振成像（MRI）以检测头颈部副神经节瘤、对CT造影剂过敏的患者或担心辐射暴露的患者[6]。功能性成像方式，如123I-元碘苄基胍（123I-MIBG） 闪烁显像，68Ga-DOTA-生长抑素（68Ga-SSA），或18F-氟二羟基苯丙氨酸（FDOPA）正电子发射断层扫描（PET）/CT类似物适用于转移性或多灶性疾病、大肿瘤（>5 cm）或任何大小的副神经节瘤风险增加的患者[6，8，12]。最近的研究结果表明，MIBG闪烁显像并未提高PPGL初始定位的诊断准确性[41]。应根据肿瘤位置和遗传学诊断修改功能性影像学偏好。68Ga-SSA是副神经节瘤和1A集群（SDHx突变）肿瘤最准确的功能成像，而18F-FDOPA 和123I-MIBG是嗜铬细胞瘤和1B团肿瘤的首选功能成像

术前护理

所有嗜铬细胞瘤和交感神经副神经节瘤患者均应受益于充分的术前临床治疗[43]。然而，这种临床管理的证据质量低，几乎没有前瞻性试验。证据主要基于观察性研究和专家意见[7]。术前评估包括心脏风险评估、血压和心率控制以及低血容量校正。这种临床术前治疗旨在避免术前阵发性PPGL危象，并减少术中血流动力学不稳定[44]。

为了评估围手术期风险，心脏评估是必要的，除了病史和临床检查外，还应包括心电图和超声心动图[45]。儿茶酚胺的过度释放和由此引起的高血压可导致心血管系统临床上显著的变化，例如动脉僵硬度增加、冠状动脉血管收缩和快速性心律失常[9]。我们建议血压正常的患者应进行 24 小时动态血压监测，以排除阵发性高血压。血压监测还可以更好地理解血压调整，特别是在门诊护理中。

术前控制血压至关重要[44]。建议目标血压低于130/80mmHg，直立收缩压>90mmHg[8]。抗高血压药物应在手术前至少 14 天开始，如果血压控制不完全，应推迟手术。术前用药方法如图 2.根据主要的共识指南，α肾上腺素能受体阻滞剂（多沙唑嗪或苯氧基苯胺）是减少围手术期并发症（表 3) [[6， 8]这些药物特异性阻断高水平循环儿茶酚胺对α肾上腺素能受体的过度刺激[44]。苯氧基苯胺，一种非选择性和非竞争性α1- 和α2-肾上腺素能受体阻滞剂，作用持续时间较长，与直立性低血压和反射性心动过速更相关[46]。多沙唑嗪，一种选择性α1-肾上腺素能受体阻滞剂，半衰期较短，应从1mg开始，每天两次，并按中位剂量10至14mg /天（高达32mg）进行。

表 3.术前主药剂量

药品类

剂量

‍

‍图 2.嗜铬细胞瘤和副神经节瘤患者的临床术前方法。缩写：血压，血压;心率，心率。

    文献中尚不清楚选择性（多沙唑嗪）α肾上腺素能受体阻滞剂是否比非选择性（苯氧苄胺）更受欢迎。选择性或非选择性均可根据个人经验给予。与苯氧基苯胺相比，多沙唑嗪因其较低的成本和全球可用性而被处方最多。与具有相似低血压和血管加压药需求的选择性药物相比，非选择性α阻滞剂与术中高血压发生率较低相关。这两种类型的α阻滞剂的发病率相似。α肾上腺素能阻滞剂治疗与直立性低血压、反射性心动过速、头晕和晕厥有关，尤其是使用苯氧基苯胺时[48，49]。多沙唑嗪应在手术前约12小时停止使用，以减少肿瘤切除后的低血压。由于其半衰期较长，苯氧苄胺应在手术前24小时停用。最近，在PRESCRIPT试验中评估了苯氧苄胺和多沙唑嗪的疗效[50]。主要终点是手术期间血压的总持续时间超出预定的目标范围，苯氧苄胺和多沙唑嗪之间没有差异。苯氧苄胺在预防术中血流动力学不稳定方面更有效，但其与更好的临床结局的相关性尚不能确定。钙通道阻滞剂是使用α阻滞剂治疗的未控制性高血压PPGL患者最优选的附加药物[51]。对于未控制血压的α阻滞剂患者或有α阻滞剂相关副作用（例如体位性低血压）的患者，应加用钙通道阻滞剂治疗[6，9]。尼卡地平、氨氯地平和硝苯地平是最常用的指征。钙通道拮抗剂可抑制去甲肾上腺素介导的血管平滑肌中跨膜钙的流入[9]。在单药治疗中，在围手术期PPGL管理中，将钙通道阻滞剂与α阻滞剂进行比较时，很少有包含小型队列的研究显示，术中血流动力学稳定性相似。然而，仅研究了一小部分高血压不太严重的PPGL队列。因此，α肾上腺素能阻滞剂仍然是PPGL患者血压控制的首选。甲基酪氨酸是一种酪氨酸羟化酶抑制剂，其作用是将循环儿茶酚胺水平降低50%至80%。对于儿茶酚胺大量释放和心血管并发症的高危PPGL患者，或者当α肾上腺素能阻滞剂耐受性不佳或无效时，术前应考虑使用[54]。它们的副作用通常是温和和自限性的，镇静剂非常普遍。然而，美特罗辛的使用受到几个国家无法获得和高成本的限制。根据主要共识，嗜铬细胞瘤和交感神经副神经节瘤的血压正常患者需要术前α阻滞;然而，小型研究并未显示α阻断的益处。支持这一建议的理由是，这些患者还可能增加儿茶酚胺突然释放和术中血流动力学不稳定的风险[6，49]。在血压正常的患者中，应逐渐增加α阻滞剂药物至最高耐受剂量。心率控制是围手术期管理的另一个重要目标。推荐的目标心率为坐时60-70次/分，站立时为70-80次/分[6，8]。术前使用β-肾上腺素能受体阻滞剂只有在使用α肾上腺素能受体阻滞剂后才需要控制反射性心动过速，因为对α肾上腺素能受体的无拮抗刺激存在高血压危象的潜在风险。由于 β 受体抑制导致的代偿性血管扩张缺乏是在α阻断之前避免使用 β 受体阻滞剂的另一个原因。然后，心率在目标范围内的患者不需要接受ß-受体阻滞剂，除非有其他临床指征。非选择性和β1选择性肾上腺素能受体阻滞剂均可使用，因为没有证据表明两者之间存在临床差异。在使用α肾上腺素能受体阻滞剂治疗期间，建议采用高钠饮食（3-5g/d），并在手术前的最后24小时内静脉输注1-2升盐水[8]。其基本原理是降低术前直立性低血压和术后低血压的风险。然而，支持这一常见做法的证据是有限的[8]。液体超负荷限制患者需要谨慎。刺激α肾上腺素能受体、抑制去甲肾上腺素再摄取或干扰儿茶酚胺代谢的药物可诱发拟交感神经危象。α PPGL（表 2).对于双侧肾上腺皮质切除术，建议使用麻醉前氢化可的松输注，即使是接受皮质保留手术的患者。在手术前，可能会向外科医生和麻醉师团队报告氢化可的松的压力剂量。这些患者应在术后立即接受氢化可的松（50 mg，静脉使用，每 8 小时一次），直到过渡到口服激素替代药物氢化可的松 （20-30 mg/d） 和氟氢可的松 （0.1 mg/d）。应重新评估接受皮质保留手术的患者，以确定激素治疗的剂量和维持情况。

血流动力学不稳定治疗

高血压危象

重度高血压经常在PPGL切除手术期间突然发生[57]。这可能伴有心动过速，特别是在术前使用β阻滞剂的患者中。在此期间，心血管事件是潜在的并发症。建议使用父母血管扩张剂药物治疗：

1. 硝普钠：一种有效的（短效）血管扩张剂，可释放一氧化氮。其主要优点是起效快，持续时间短[9， 58， 59]。然而，它可以引起严重的低血压，并伴有心动过速，应谨慎使用。可在需要时用于连续输注。

2. 酚妥拉明：α拮抗剂1和α2受体，术中用于控制高血压危象[58]。它具有约1小时的效果，应谨慎使用，因为它可能导致严重的低血压。药物的高成本和低可用性是其大规模使用的极限。

3. 硫酸镁：它最近在PPGL患者的术中管理中获得了突出的地位。由于肾上腺髓质中神经元末梢的钙胞吐需要入脑外钙，硫酸镁可能会阻断钙进入和儿茶酚胺释放[57]。此外，镁的血管舒张和抗心律失常作用也是有益的[60，61]。术中硫酸镁的使用在气管插管前推注/kg，推注40-60mg，然后连续输注2g/h[62]。

低血压症

肾静脉结扎后，交感神经活动突然下降，可能导致严重的低血压。使用α阻滞剂可逆转由循环儿茶酚胺长期升高引起的α肾上腺素能受体的下调，并防止术后低血压或对血管加压药治疗无反应[9]。然而，术前使用α阻滞剂并不能保证肿瘤切除后没有低血压，并且在肿瘤停药后不久可能需要使用血管收缩剂药物。术中容量输注也有助于扭转这种情况，特别是如果存在出血并发症。

术后护理

血流动力学不稳定和低血糖是术后 PPGL 的 2 种特异性并发症。术后低血压归因于肿瘤切除术后循环儿茶酚胺突然下降、长效降压药物残留作用、与PPGL相关的低血容量和手术失血[63]。根据一项回顾性中国研究，29%的PPGL患者出现严重并发症，主要是由于心血管疾病[64]。低体重指数、大肿瘤大小、冠心病、术前未给予晶体/胶体以及术中血流动力学不稳定是该队列心血管疾病的独立危险因素[64]。另一项观察性研究发现，肾上腺肿瘤和糖尿病的大小是血流动力学不稳定的重要因素[65]。在术后立即，鼓励所有术后患者在重症监护病房中保持非常密切的心血管警惕。此外，如有必要，应使用容量负荷和血管加压药方案对低血压进行早熟治疗。

13%的病例可能发生重度低血糖，通常在肿瘤切除术后2-4.5小时发生[66]。据推测，该机制与儿茶酚胺突然停药导致胰岛素释放增强有关[67]。肾上腺素为主的肿瘤与低血糖更相关[68]。建议在术后的前 48 小时内进行毛细血管或血糖监测。

术后随访

由于存在局部复发、多灶性或转移性疾病的风险，因此所有PPGL都必须进行术后监测[5]。为确认生化完全缓解，应在术后2-6周检测血浆或游离去尿常去肾上腺素和变肾上腺素治疗所有功能性PPGL和3-甲氧基酪胺（用于术前水平升高的副神经节瘤）[6]。在高危患者中，在最初 5 年内应每年进行一次影像学筛查，优先使用 MRI 以减少辐射暴露，然后每 1 至 2 年进行一次。对于低危疾病患者，肾上腺素能表型和< 5 cm 的嗜铬细胞瘤患者，可进行年度肾上腺素测量。在这种情况下，如果年度生化检查呈阴性，则影像学检查可能是可选的。

对于低风险患者应随访多长时间进行生化和影像学筛查尚无共识。即使在5年无病生存期后，仍存在转移的风险[69]。高危患者（年轻患者和遗传性疾病患者[主要是SDHB突变患者]、>5cm嗜铬细胞瘤和/或任何大小的副神经节瘤）应进行终身年度随访[6]。综合征性疾病患者需要根据与其他肿瘤的关联以及多灶性或转移性病变（表 4) [[见第8、70、71页]。对无症状突变携带者的筛查建议超出了本文的范围。

表 4.根据遗传学诊断进行手术切除肿瘤后的随访‍

‍

基因诊断

生化筛选

成像

缩写：中枢神经系统，中枢神经系统;核磁共振成像，磁共振成像。

结论

手术是所有PPGL患者的首选治疗方法。手术前，所有嗜铬细胞瘤或交感神经副神经节瘤患者均应接受围手术期治疗，使用α受体阻滞剂，以控制儿茶酚胺过量和血压的症状。此外，所有 PPGL 患者均应由具有围手术期管理专业知识的多学科团队进行评估。在随访期间应密切监测患者（主要是高危人群），因为PPGL肿瘤由于遗传性/多灶性疾病或转移发展而具有复发的潜在风险。