专家述评：功能性二尖瓣反流的治疗策略

题目：功能性二尖瓣反流的治疗策略（The management of functional mitral regurgitation）

作者：宋光远1   刘然1   卢志南1   科雨彤2 

作者单位：

1首都医科大学附属北京安贞医院 心脏瓣膜病介入中心　　　　

2首都医科大学附属北京安贞医院 心脏超声医学中心

摘要：

功能性（或继发性）二尖瓣反流是由于左心扩张导致二尖瓣前后叶闭合不全，它常与射血分数减低型心力衰竭合并存在，并与心脏重塑形成恶性循环，加快心衰进程导致不良预后。目前，指南推荐的优化药物和器械治疗对功能性二尖瓣反流的规范化管理至关重要。

经导管二尖瓣介入技术作为瓣膜层面的微创治疗，已有证据显示在多学科心脏团队共同决策下经导管二尖瓣缘对缘修复术能够进一步改善患者预后。

关键词：功能性二尖瓣反流，经导管二尖瓣修复，多学科心脏团队

二尖瓣反流（mitral regurgitation，MR）是全球常见的心脏瓣膜疾病，在西方国家总体人群发病率为1.7%，随年龄增长发病率升高，约占75岁以上人群中的10%[1]。2013年10月美国食品药品监督管理局（FDA）批准以Mitraclip系统为代表的经导管缘对缘修复术（transcatheter mitral edge-to-edge repair，TEER）用于治疗外科高风险的退行性MR患者，自此MR的治疗开启介入治疗时代，目前全球完成TEER治疗超过15万例。

功能性或继发性MR（functional/secondary MR，FMR/SMR）约占MR的70%，是心力衰竭(heart failure，HF)患者不良预后的独立驱动因素，未经治疗的症状性重度MR患者5年内死亡率为30%~50%，因失代偿HF再入院率高达到90%[2]。随着2019年COAPT[3]和MITRA-FR[4]助力TEER获批美国FDA对FMR的许可，FMR已成为经导管二尖瓣介入治疗的“主战场”。 

我国关于瓣膜病流行病学研究结果有限，估测中国需要干预治疗MR患者约为750万，重度MR患者约为550万[5]。

2020年中国食品药品监督管理局（NMPA）先后批准TEER用于DMR和FMR患者的治疗，然而不同的MR分型其治疗策略和临床预后变异很大。为了确保MR患者能够接受优化和规范的治疗方案以达到最佳临床获益，亟需建立规范化FMR诊疗流程。本文将对FMR治疗的研究进展进行梳理和探讨。

01   FMR的定义、病因和分型  

FMR是指二尖瓣瓣膜结构正常，反流是由于左心室扩张导致二尖瓣前后叶闭合不全[6]。它是左心室（left ventricular，LV）和（或）左心房（left atrial, LA）重构、几何形状改变、瓣环扩张、瓣叶束缚、机械不同步和乳头肌移位共同作用的结果[7]，与更差的临床结局密切相关[8]。

由于FMR的成因交叠复杂，临床中通常根据病因分型（图1）为：

①心室源性：室性FMR（VFMR）是最常见FMR，病因主要是扩张型或缺血性心肌病，其病理改变为左心室扩大使乳头肌及腱索向离心方向移位，二尖瓣叶被过度牵拉，导致二尖瓣对合不良，或下壁-基底部心肌梗死导致对二尖瓣后叶束缚减弱，瓣叶运动运动受限；

②心房源性：房性FMR（AFMR）是指无二尖瓣病变，由于心房扩大和二尖瓣环重塑引起的反流，二尖瓣后叶瓣环随左房扩大向外伸展，牵拉后叶，有效对合面积减少导致反流，此外左房扩张时二尖瓣环平面上移，增加瓣环-乳头肌间距离，瓣叶牵拉向左室腔，从而加重反流[6]。

有研究显示约50%的患者是由于长期心房颤动（atrial fibrillation，AF）导致。根据超声心动图检查二尖瓣的病理损害，将MR分为3种类型（Carpentier分型，图2）：

①Ⅰ型为瓣叶运动正常型：如瓣环扩张(AF)[9]，感染性心内膜炎引起的瓣叶穿孔。

②Ⅱ型为瓣叶运动过度型：如瓣叶脱垂，心肌梗死后乳头肌或腱索断裂，Barlow综合征。

③Ⅲ型为瓣叶运动受限型：Ⅲa为瓣叶收缩期+舒张期运动受限型：结构性受限（如风湿性）；Ⅲb为瓣叶收缩期运动受限型：功能性受限（缺血性造成乳头肌移位）。

图1 VFMR和AFMR病理示意图

Figure 1. The pathophysiology of ventricular functional mitral regurgitation(VFMR) and atrial functional mitral regurgitation(AFMR)

图2  根据二尖瓣瓣叶运动情况的Carpentier分型

Figure 2. Carpentier classification of mitral valve regurgitation

02   治疗策略  

多年来，心脏外科手术一直是接受指南指导的规范治疗后仍有症状的FMR患者的主要治疗手段。然而，对于FMR患者，特别是有明显左室功能不全或其他合并症患者，外科手术对其的长期获益存在争议。根据现有数据，只有15%的FMR患者接受外科手术。因此，以微创方法解决具有高手术风险的FMR患者的治疗需求成为当务之急。

FMR的治疗管理较为复杂，它强调多学科心脏团队决策的重要性，需要心衰专家优化药物治疗方案，电生理专家、瓣膜介入专家和结构性心脏病外科专家共同评估治疗的适应证、优先等级和实施顺序[10]（图3）。

图3. HF合并FMR的多学科治疗管理

Figure 3. Management of patients with heart failure(HF) and functional mitral regurgitation(FMR) based on multidisciplinary Heart Team approach

2021年ESC瓣膜性心脏病管理指南建议（图4）[11]：对于重度FMR，在给予指南指导的药物治疗（guideline-directed medical therapy，GDMT） 以及如有指征可使用CRT后仍有症状的患者，可在心脏团队的共同决策下，实施外科/介入瓣膜手术（证据等级Ⅰ，B）。对于合并冠心病或其他心脏疾病的患者：

①建议冠状动脉旁路移植术（coronary artery bypass grafting，CABG）或其他外科手术同时，行瓣膜外科手术（证据等级Ⅰ，B）；

②对于有症状的患者但经心脏团队专家评估不适宜外科手术的患者，可考虑PCI（percutaneous coronary intervention, PCI)和（或）经导管主动脉瓣置换（Transcatheter aortic valve replacement，TAVR）后，行TEER（如重度FMR为改善）（证据等级Ⅱa，C）。对于不合并冠心病或其他心脏疾病的患者：

①对于有症状、不适合外科手术，并在充分评估能够在瓣膜手术中获益的患者，可考虑行TEER（证据等级Ⅱa，B）；

②对于有症状、经心脏团队评估适合外科手术的患者，可考虑行外科瓣膜手术（证据等级Ⅱb，B）；

③对于高风险有症状、不适合外科手术、且判断无法从TEER中获益的患者，心脏团队在仔细评估左室辅助装置或心脏移植可行性后，可考虑选择性的为个体病例实施TEER或其他经导管瓣膜治疗（证据等级Ⅱb，C）。

图4 FMR治疗流程

Figure 4. A practical algorithm for the management of functional mitral regurgitation(FMR) .

03   药物和心脏再同步化治疗  

缺血性FMR可通过冠状动脉血运重建改善LV功能并减轻反流严重程度，尤其在冠状动脉疾病 (coronary artery disease，CAD) 已导致大面积冬眠心肌的情况下。CABG术后由于LVEF的改善和LV容积的减小，MR通常减轻。

然而，仅进行冠脉血运重建的手术方式只能改善50%患者的MR程度，多数患者仍残留中-重度MR。对于没有阻塞性CAD的FMR患者，优化的药物治疗是疾病管理的基石也是首要步骤。

3.1药物治疗      

由于FMR继发于左室功能障碍，故促进左室逆向重塑的药物治疗是FMR的一线治疗方法。

所有患者均应接受GDMT，以治疗射血分数降低的HF (heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF)[12]：

①血管紧张素转换酶抑制剂（angiotensin-converting enzyme inhibitors，ACEI）推荐用于HFrEF以降低心衰再住院率和死亡率（证据等级Ⅰ，A）；

②β-受体阻滞剂（Beta-blockers）用于稳定的HFrEF以降低HF再住院率和死亡率（证据等级Ⅰ，A）；

③盐皮质激素受体拮抗剂（mineralocorticoid receptor antagonists，MRA）推荐用于HFrEF以降低HF再住院率和死亡率（证据等级Ⅰ，A）；

④达格列净或恩格列净推荐用于HFrEF以降低HF再住院率和死亡率（证据等级Ⅰ，A）；

⑤血管紧张素受体Ⅱ拮抗剂-脑啡肽酶抑制剂(angiotensin receptor II blocker–neprilysin inhibitor，ARNI) 已被证明比单独应用ACEI/血管紧张素受体拮抗剂 (Angiotensin receptor blockers，ARB)在改善左心室重构程度上更显著（证据等级Ⅰ，B）；此外，对于有容量负荷的患者，应用利尿剂；对于终末期肾病患者可考虑进行超滤治疗；血管扩张剂（如硝酸酯类、肼屈嗪）可改善左室前负荷和后负荷，亦有助于降低MR的严重程度。

3.2心脏再同步化治疗

心脏再同步化治疗 (cardiac resynchronization therapy，CRT) 对于存在严重左室功能不全和宽QRS波伴左束支传导阻滞形态心电图的FMR患者有效。CRT可稳定和降低静息下FMR严重程度，恢复乳头肌正常的电机械顺序和相邻的室壁收缩能力，可使静息EROA减少近50%，改善患者临床症状[13]。

CRT后FMR严重程度降低者占23%~35%，长期获益发生在植入后3~6个月，通过改善左室收缩功能、减少左室容积和恢复心室同步收缩等来达到逆转心室重塑的目的。但CRT后仍有残余FMR与不良临床结局相关，包括心肌恶性重构和低生存率。

考虑到这一影响，临床医生应尽早识别CRT 的个体化反应差异，对于CRT早期无反应者（出院前经胸超声心动图检查无乳头肌再同步、室间隔闪烁或心尖摇摆后退）或CRT反应低（终末期HF、左室心肌活力差、乳头肌附着部位纤维瘢痕、不成比例的MR和心肌纤维化）者，应同时进行二尖瓣的干预，在疾病进展至晚期前处理残余FMR。对CRT反应可或急性期的FMR患者，应在3个月的观察等待期后重新评估FMR。

04   FMR的外科手术治疗  

FMR的外科治疗获益尚存争议，ESC指南建议二尖瓣外科手术用于:

①重度FMR合并LVEF＞30%并拟行CABG的患者（证据等级Ⅰ，C）；

②症状性重度FMR合并LVEF＜30%，心肌活力尚有并拟行血运重建(证据等级Ⅱa，C)；

③症状性重度FMR合并LVEF＞30%，但不适宜行血运重建(证据等级Ⅱb，C)[10]。然而，以上建议是在介入治疗的临床数据和结果之前制定的，缺乏实际的参考价值。

目前临床外科经验包括：

①对于VFMR但尚未到晚期重构的患者，使用小尺寸的完整刚性环进行二尖瓣修复可恢复瓣膜功能、改善症状并促进LV反向重构[14]；

②对于超声心动图预测修复效果差的患者，考虑保留瓣下结构的瓣膜置换[15]；

③对于AFMR患者，可能通过瓣环成形术和AF射频消融得到获益，但证据仍然有限等[16]。对于缺血性中度FMR患者接受CABG的治疗策略存在争议[17]。

总体而言，由于手术高风险且临床获益的证据不一致，在临床实践中很少对FMR进行孤立的外科瓣膜手术。

05   FMR的介入治疗  

5.1 FMR患者能否从介入治疗中获益

FMR患者接受介入治疗的重量级研究是COAPT、MITRA-FR以及正在进行的reshape- HF临床研究。然而我们需要关注的是，COAPT研究[18]的3年随访结果和MITRA-FR研究[19]的2年随访结果仍未得出一致结论。这2项研究的差异：COAPT研究入选的患者MR更为严重，而左心室重构相对较少；COAPT研究中患者接受了更积极的药物治疗，特别是ANRI和MRA的使用更加规范；COAPT研究的术者经验更丰富，成功率更高，并发症更低。这些差异影响了2个试验的结果，但尚未起到决定性作用。

二尖瓣开闭所受到的影响因素较为复杂，仅注重瓣膜层面反流程度而没有结合心肌重构的程度，在DMR的治疗中仍可适用，但在FMR的介入治疗中却存在问题。功能完好的二尖瓣除了需要完整的瓣叶结构，还涉及与腱索相连的乳头肌功能、电活动在心肌和乳头肌的传导、心房和心室的大小等因素。考虑到MR的发生机制可以是原发性、继发性或混合性，因此MR可能是始发因素决定疾病的进展速度，也可能是被累及的继发因素仅对疾病起到局限影响，仅以FMR反流程度来预测临床转归或确定介入治疗的获益是不客观的。基于COAPT研究和MITRA-FR研究不同的临床结果，我们需要谨慎选择合适FMR患者进行TEER治疗。

5.2能够从介入治疗中获益的FMR患者

Grayburn等[20]学者首次提出量化FMR严重程度并加以分类，根据有效反流口面积（effective regurgitant orifice area，EROA）和左心室舒张末期容积（left ventricular end-diastolic volume，LVEDV）的比值，将FMR分为3个亚组：

①严重的FMR且与左心室重构程度成比例；

②严重的FMR但与左心室重构程度不成比例；

③非严重FMR。依照这一分类，COAPT研究和MITRA-FR研究纳入的患者分属“不成比例”和“成比例”2个不同的亚组。

在COAPT研究中，MR是疾病的始发因素和转归的决定性因素，因而介入治疗可以逆转结局；而MITRA-FR研究中，MR是心肌重构的继发性改变，严重的心肌重构是MITRA-FR研究对象疾病转归的核心因素，因而瓣膜介入治疗无法改变临床结局（图5）。

这一分类框架提示我们，只有FMR程度与左心室心肌重构程度“不成比例”的患者才能从介入治疗中真正获益，但深入分析这一分类框架仍需探讨。

Packer和Grayburn[20]对“成比例”的概念进行如下解释：当左心室重构和心腔扩大引起二尖瓣环扩张和乳头肌移位时，LVEDV与二尖瓣EROA呈线性关系，这些患者的FMR与左心室重构“成比例”，通常对逆转左心室重构和缩小左心室容积的治疗反应较好（如ARNI和左心室辅助装置），但可能不会受益于仅针对二尖瓣的干预措施；而当FMR起因于左心室局部功能不协调、乳头肌收缩不同步，例如QRS波显著延长或者支配乳头肌区域[下壁和（或）侧壁]心肌梗死所致FMR时，反流的严重程度与心室整体重构程度就依赖左心室的重构，“不成比例”即为FMR严重但左心室重构或者扩大不明显，因此针对瓣膜层面的治疗（CRT或TMVR）往往可以显著改善这类患者的预后。

此外，AFMR与左房和房室压力等因素有关。据报道，AFMR的患病率占AF患者的3％~15％，与更差的临床结局相关。

瓣环的扩张、小叶发育不良、瓣环动力功能受损是AFMR的主要病理生理机制，但瓣膜层面上的干预治疗能否对AFMR患者获益，以及介入治疗的时机和评估体系仍需要进一步探讨和完善[21]。

图5 EROA和LVEDV与左心室重塑“不成比例”、“成比例”和“非严重”的FMR之间的关系

Figure 5. Relationship between EROA and LVEDV illustrating domains on “Disproportionately Severe”, “Proportionately Severe”, and “Nonsevere” functional mitral regurgitation(FMR).

5.3  FMR患者最佳介入治疗方案的评估

MR介入治疗发展至今，根据技术原理可以分为以下几类（图6）：

①经导管缘对缘二尖瓣修复术（TEER），代表产品：MitraClip和Pascal系统；

②经导管间接二尖瓣环成形术，代表产品：Carillon系统；

③经导管二尖瓣人工腱索的置入，代表产品：NeoChord系统；

④经导管直接瓣环成形术：二尖瓣环成形术，代表产品：Cardioband系统和Mitralign系统；心室瓣环重塑术，代表产品：AccuCinch系统。

图6 经导管二尖瓣修复系统

Figure 6. transcatheter mitral valve repair device

在以上技术中，TEER技术最为成熟，临床实践和研究中的常用器械包括：

①MitraClip系统，其最新一代MitraClip G4 XTW相比上一代 MitraClip NT/NTR的夹合器臂展长度增加3 mm，臂展跨度增加5 mm，臂展宽度增加2 mm，更有利于术者对瓣叶的夹合和固定；

②PASCAL系统，Clasp独立设计可对瓣叶进行单独捕获固定，如果单侧瓣叶捕获不满意，可以进行单独调整，提升手术成功率，中间设计的Spacer填充物结构可以有效减少反流。值得关注的是我国自主研发的ValveClamp系统、DragonFlyFM系统、NovoClasp系统亦是快速深入二尖瓣修复领域，打破国外垄断，实现我国医疗科技自主可控。

此外，其他术式的相关器械可达数十种，器械联合术式如经导管缘对缘修复联合经导管瓣环成形的具体实施方案近百种。然而，目前尚无大规模前瞻性“头对头”研究对比不同器械在同种介入术式的优劣，也没有介入术式和联合术式对FMR患者长期疗效的对照研究。因此目前不能确定哪种介入方案对于具体的FMR患者是最优选择，也许FMR患者的联合介入操作将会带来更好的预后。

06   FMR治疗的思考  

首先，考虑到FMR复杂的病理学、解剖学和功能学特征，心脏团队应为患者制定个体化治疗方案和选择术式及器械。

第二，室性FMR在LV渐进性受损和重塑的情况下发生发展，AFMR瓣环扩张会逐渐加重，因此早期识别和干预FMR的治疗可能在临床轨迹上预防疾病进展，改善预后并减轻医保负担。

第三，缺血性心肌病与非缺血性心肌病的病因对FMR患者的治疗和预后亦有明显的差别，“千篇一律”的方法不能覆盖整个FMR患者群。

第四，预测参数模型也是一个至关重要的问题，包括纳入超声心动图参数、心脏核磁参数、生物标志物、患者基线特征等等进行系统分析，鉴定这些参数能否使患者受益于某种技术或干预措施。

第五，二尖瓣介入技术的应用与发展对FMR的治疗具有深远的意义，将助力全球更多的二尖瓣疾病患者从中获益。

来源：APSH青年俱乐部   排版：医心编辑部