司库奇尤单抗与依奇珠单抗，谁才是治疗中重度银屑病的佼佼者？

有一种讨厌的疾病，有人形容它为“不死的癌症”，也有人称之为“命运的纹身”，它就是俗称“牛皮癣”的银屑病。根据2008年的流调数据，银屑病在我国发病率约为0.47%，患者人数超过650万，约30%银屑病患者病情已发展至中重度[1]。这一疾病给数以亿计的患者带来了沉重的负担，在全球范围内造成了严重的社会经济影响。

01 银屑病是什么疾病

银屑病是一种慢性免疫性炎症性皮肤病，特征性损害为红色丘疹或斑块上覆有多层银白色鳞屑，其确切发病机制尚不明确，目前认为银屑病由多种免疫炎症细胞及其产生的细胞因子及交互作用的网络主导。白介素(IL)-17(尤其是IL-17A)在银屑病炎症反应中起关键作用。IL-17已成为银屑病治疗的重要靶点［2］。

银屑病临床上有四种类型：寻常型、脓胞型、红皮病型和关节病型。寻常型银屑病最常见，病情较轻，治愈后容易复发。关于中重度银屑病的定义，迄今为止尚无共识，通常认为重症银屑病的体表面积覆盖率超过10%。对于中重度银屑病患者，传统药物和局部治疗并不能完全满足患者需求，生物制剂具有更高的疗效［3］。目前国内已正式批准上市治疗中重度斑块型银屑病的IL-17抑制剂有司库奇尤单抗和依奇珠单抗，其中司库奇尤单抗已被列入2019版中国银屑病生物治疗专家共识［4］，依奇珠单抗亦被纳入2022年新版医保目录。

02 批准上市的IL-17抑制剂哪个疗效更好

司库奇尤单抗和依奇珠单抗被批准用于上市治疗中重度银屑病，让很多银屑病患者看见希望的曙光。但是同为IL-17抑制剂的司库奇尤单抗与依奇珠单抗有何不同？哪个疗效更好呢？作为最佳的医学学术合伙人，小灵立刻在EviMed循证医学洞察系统(www.evimed.com)中寻找答案。

1.司库奇尤单抗（Secukinumab）

司库奇尤单抗是一种全人源单克隆IgG1抗体[5]，可选择性结合并抑制炎症通路中关键因子IL-17A，阻止与IL-17受体结合。该药适应症包括中重度斑块型银屑病、银屑病关节炎和强直性脊柱炎。

Bruce Strober等[6]在一项1718例中重度银屑病患者参加的大型双盲随机对照试验中，将患者分为司库奇尤单抗治疗组（150mg/300mg )、安慰剂组，通过银屑病症状日记(the Psoriasis Symptom Diary, PSD)衡量与银屑病相关的治疗反应，研究结果显示接受司库奇尤单抗治疗的受试者在第12周的瘙痒、疼痛和脱屑改善程度明显优于安慰剂组(P<0.0001) 。

Ⅲ期临床研究CLEAR结果显示，676名受试者被随机分为司库奇尤单抗治疗组和非司库奇尤单抗治疗组，经过52周的治疗，达到银屑病皮损面积和严重程度指数90(PASI90)改善的患者两组比率分别为76%和61%( P<0.001)，达到PASI 100改善的患者两组比率分别为46%和36%(P=0.0103)；因此，使用司库奇尤单抗治疗比使用非司库奇尤单抗治疗相比更具有持续的优越疗效[7]。

Ohtsuki M.等[8]对34位中度至重度银屑病且对环孢素反应不足的患者进行研究，将环孢素更换为司库奇尤单抗治疗后，中重度银屑病患者病情得到显著改善。结果表明，司库奇尤单抗可从环孢素治疗平稳安全地直接转为生物疗法，并且在整个研究期间均未报告严重的不良事件或死亡。鼻咽炎腹泻和上呼吸道感染是司库奇尤单抗治疗最常报告的不良事件[8]。司库奇尤单抗治疗银屑病和安慰剂治疗银屑病严重不良事件的发生率相当。

2.依奇珠单抗(Ixekizumab）

依奇珠单抗是一种重组、高亲和力、人源化、单克隆IgG4抗体，通过选择性结合炎症通路中关键因子IL-17A而减轻炎症。该药分别于2016年、2017年被获批用于中重度斑块状银屑病和银屑病关节炎的治疗，2022年纳入医保目录。

在I期和II期试验中，尽管受试者数量较少，但依奇珠单抗治疗银屑病的疗效仍显著优于安慰剂。I期研究(N=39)依奇珠单抗(150mg，每2周一次)在6周时达到最大疾病控制[9] 。Ⅱ期研究(N=141)将剂量范围缩小至75mg，因为在较高剂量下观察到的额外获益很少[10]。早期试验中的安全性数据也很可观，治疗组均未报告严重不良反应，且与感染或其他不良反应的发生率无剂量效应关系，其中75mg和150mg治疗组中2例患者发生无症状性中性粒细胞减少症[9, 10]，在后期试验中也观察到该不良事件。

在I期和II期研究之后，3项关键性Ⅲ期试验(UNCOVER-1、2和3)分析了依奇珠单抗治疗银屑病在多个国家多个中心的疗效和安全性。在所有3项试验中，依奇珠单抗的疗效均高于安慰剂。

在UNCOVER 1中，治疗第12周时，依奇珠单抗80mg每2周使用一次(Q2W)组的PASI 75/90/100应答率高于依奇珠单抗80mg每4周使用一次(Q4W)组；UNCOVER 2和3研究结果与上述类似，且发现依奇珠单抗治疗组疗效优于依那西普组。UNCOVER 3试验中，接受依奇珠单抗连续治疗中重度银屑病的患者，在第60周时≥73%的患者sPGA(静态医师全面评价)得分为0或1，≥80%的患者达到PASI 75改善，即依奇珠单抗治疗中重度银屑病患者有良好的疗效。在研究中报告的不良事件包括嗜中性白血球减少症，念珠菌感染和炎症性肠病等[11，12]。

3.疗效对比

吴琼等[13]曾对司库奇尤单抗及依奇珠单抗治疗中重度斑块型银屑病小样本短期进行过疗效评价。其采用随机对照研究设计，纳入中重度斑块状银屑病患者20例，随机分配进入两个治疗组，司库奇尤单抗治疗组及依奇珠单抗治疗组。用药第4、8、12周后分别评价两组药物的疗效及安全性。

结果表明：①司库奇尤单抗组治疗第4、8、12周后PASI评分分别为11.78±5.63、6.63±3.67、3.34±2.48；依奇珠单抗组治疗第4、8、12周后PASI评分分别为10.27±5.64、5.10±3.02、2.53±2.11；

②司库奇尤单抗组治疗第4、8、12周后PASI评分下降值分别为：10.22±5.14、15.37±4.94、18.66±4.62；依奇珠单抗组治疗第4、8、12周后PASI评分下降值分为：14.00±4.04、19.17±2.86、21.74±3.17；

③司库奇尤单抗组治疗第4、8、12周后PASI评分下降率分别为：(46.6±21.5)%、(69.6±16.5)%、(84.8±110)%；依奇珠单抗组治疗第4、8、12周后PASI评分下降率分别为：(59.0±19.2)%、(79.8±9.9)%、(90.1±6.7)%；

④部分患者使用司库奇尤单抗治疗仍有局部皮疹顽固不退，在换用依奇珠单抗后皮疹清除。

因此，司库奇尤单抗和依奇珠单抗治疗中重度寻常型银屑病短期疗效相当。依奇珠单抗在部分皮疹治疗抵抗时更具治疗优势。

4.安全性对比

刘小英等[14]曾对司库奇尤单抗和依奇珠单抗的不良反应进行信号检测研究，应用比值失衡法中的报告比值比法(ROR)和比例报告比值法(PRR)对美国食品药品管理局(FDA)不良事件报告系统(FAERS)中司库奇尤单抗和依奇珠单抗2017年第一季度至2020年第四季度共16个季度的药物不良事件(ADE)进行数据挖掘及分析。结果，经计算及二次筛选后得到司库奇尤单抗ADE信号152个，依奇珠单抗ADE信号68个，其中有12个信号为司库奇尤单抗和依奇珠单抗的重叠信号。两药所得ADE信号与已知的相关安全性信息基本一致，主要涉及感染及侵染类疾病、全身性疾病及给药部位各种反应等方面。

但也有几处与药品说明书不太相同，司库奇尤单抗在感染及侵袭类中报告例数由多到少依次为蜂窝织炎、耳部感染、真菌感染与说明书仅记载的上呼吸道感染(十分常见)蜂窝织炎(偶见)存在较大差异，而说明书常见的恶心、口咽痛、口腔疱疹、流涕、腹泻在本次研究信号报告例数较少或强度前50位中未被发现；皮肤及皮下组织类疾病说明书描述为偶见或罕见，但在本次研究中确为较常见的ADE；依奇珠单抗说明书提到的常见ADE如恶心、口咽痛，却未在本研究信号强度前50位出现。

5.药物经济学对比

刘国强等[15]曾对依奇珠单抗治疗中重度斑块状银屑病进行药物经济学评价，纳入8篇文献，涉及9项研究，研究的整体质量较高；研究全部分布在国外，如加拿大、美国和英国等；所有研究均采用Markov模型。此研究的所有药物经济学研究结果均显示，无论是依奇珠单抗单药或是依奇珠单抗作为一线生物治疗药物的药物序列治疗中重度斑块状银屑病时，均可获得更多的质量调整生命年(QALYs)，但同时其成本也较高。但与其他生物制剂相比，增量成本-效用比（ICUR）在不同研究中存在差异。以司库奇尤单抗研究为对照药物进行对比，除HendrixN等[16]的研究外，其余研究均显示，无论是单药治疗还是作为一线生物治疗药物的序列治疗，依奇珠单抗均具有成本-效用优势。其中Udkoff J等[17]的研究显示，依奇珠单抗每4周1次的给药方案更具成本-效用优势。

综合各单因素敏感性分析结果显示，依奇珠单抗的价格对药物经济学评价的结果影响最大；综合各概率敏感性分析结果显示，在给定的高阈值条件下，依奇珠单抗用于治疗中重度斑块状银屑病时，与其他生物制剂相比，具有成本-效用优势的概率较大[15]。

综上所述，司库奇尤单抗和依奇珠单抗治疗中重度银屑病的疗效相当，都有作为生物制剂带来的感染及侵染类疾病、全身性疾病及给药部位各种反应等方面的不良反应。但在经济学方面，依奇珠单抗与司库奇尤单抗相比不仅具有更大的成本-效用优势，而且已纳入2022中国医保目录。医保报销落地将使依奇珠单抗用药负担大幅下降，极大减轻患者的经济压力。

对于银屑病，传统的治疗方法仍存在较多的局限性，生物制剂的问世使银屑病治疗的疗效和预后得到了明显提升，相信未来会发现更多新靶点，越来越多的生物制剂家族成员会被开发出来。同时，生物制剂仍需要更多临床资料的积累及长期的临床实践来进一步观察其治疗的疗效性和安全性。

参考文献

[1］中华医学会皮肤性病学分会银屑病专业委员会.中国银屑病诊疗指南(2018完整版)[J].中华皮肤科杂志,2019,52(4):223-230.

[2]Rendon A，Schäkel K. Psoriasis pathogenesis and treatment[J].Int J Mol Sci，2019，20(6): 1475.

[3]Armstrong AW，Read C.Pathophysiology,clinical presen-tation, and treatment of psoriasis:A review [J].JAMA,2020，323(19):1945-1960.

[4]中华医学会皮肤性病学分会中国银屑病生物治疗专家共识(2019)[J].中华皮肤科杂志，2019，52(12):863-871.

[5]史玉玲.生物制剂在银屑病治疗中的研究进展[J].世界临床药物，2019, 40(11):758-764.

[6]  Strober B, Sigurgeirsson B, Popp G, et al. Seculcinumab improves patient-reported psoriasis symptoms of itching, pain, and stating: results of two phase 3,randomized,placebo-controlled clinical trials[J].Int J Dermatol, 2016, 55(4): 401-407.

[7]  Blauvelt A, Reich K, Tsai T F, et al. Seculcinumab is superior to ustekinumab in clearing skin of subjects with moderate-to-severe plaque psoriasis up to 1 year: Results from the CLEAR study[J].J Am Acad Dermatol, 2017, 76(1): 60-69.e69.

[8]  Ohtsuki M, Morita A, Igarashi A, et al. Secukinumab improves psoriasis symptoms in patients with inadequate response to cyclosporine A: A prospective study to evaluate direct switch[J] Dermatol, 2017, 44(10j: 1105-1111.

[9]Giunta A, Ventura A, Chimenti M S, et al. Spotlight on ixekizumab for the treatment of moderate-to-severe plaque psoriasis: design, development, and use in therapy[J].Drug Des Devel Ther, 2017, 11(1643-1651).

[10]Leopardi C, Matheson R，Zachariae C, et al. Anti-interleulcin-17 monoclonal antibody ixeleizumab in chronic plaque psoriasis[J].N Engl) Med, 2012, 366(13):1190-1199.

[11]Cordon K B,  Colombel  J  F, Hardin  D  S.  Phase  3  Trials  of Ixekizumab  in Moderate-to-Severe Plaque Psoriasis [J]. N Engl J Med, 2016, 375(21): 2102.

[12]Griffithe C E, Reich K, Lebwohl M, et al. Comparison of ixekizumab with etanercept or placebo in moderate-to-severe psoriasis(UNCOVER-2 and UNCOVER-3): results from two phase 3 randomised trials[刀.Lancet, 2015, 386(9993): 541-551.

[13]吴琼,刘业强.司库奇尤单抗及依奇珠单抗治疗中重度斑块型银屑病小样本短期疗效评价[J].中国皮肤性病学杂志,2022,36(01):48-53.DOI:10.13735/j.cjdv.1001-7089.202104021.

[14]刘小英,王浩,阳丽,陈力.司库奇尤单抗和依奇珠单抗的不良反应信号检测研究[J].医药导报,2022,41(04):572-578.

[15]张松宇,韩思洁,张帆,窦冠珅,詹露静,刘跃华.依奇珠单抗治疗中重度斑块状银屑病药物经济学评价的系统分析[J].中国皮肤性病学杂志,2021,35(05):591-598.DOI:10.13735/j.cjdv.1001-7089.202007132.

[16] HENDRIXN,OLLENDORF DA,CHAPMAN RHet al

Cost-effectiveness of targeted pharmacotherapy for moder ate to severe plaque psoriasis[J].J Manag Care Spec Ph2018.24(12):1210-1217.

[17]UDKOFF J,EICHENFIELD LFCost-effectiveness analy

sis of ixekizumab vs etanercept and their manufacturer recommended dosing regimens in moderate to severe plaque psoriasis[1].J Drugs Dermatol,201716(10):964-970.

作者|小灵