最新！Kymera的STAT3 和 IRAKIMiD 降解剂 KT-333 和 KT-413已完成在1 期肿瘤研究第一批患者给药

2022 年 6 月 15 日，Kymera Therapeutics（简称“Kymera”）宣布，近期已在旗下 KT-333和 KT-413的1期肿瘤学试验中，完成第一批患者给药。KT-333 是转录调节因子 STAT3 的异双功能降解剂（PROTAC），正在开发用于 T 细胞恶性肿瘤和实体瘤；KT-413是一种IRAKIMiD降解剂，目前正在开发用于MYD88 突变 B 细胞淋巴瘤 。

KT-333一种有效的、选择性的异双功能小分子蛋白降解剂，STAT3 是一种转录调节因子，与许多癌症和其他炎症和自身免疫性疾病有关，长期以来被认为是“不可抗药”的靶点。临床前研究显示，KT-333对野生型和临床相关突变型STAT3均有活性。STAT3降解剂在体外和体内均可导致ALK阳性间变性大细胞淋巴瘤（ALCL），以及携带STAT3突变体的NK/T细胞淋巴瘤，和ALK阴性ALCL细胞系的生长停滞和细胞死亡增加。在动物实验中，每周静脉给药后可导致动物体内ALK阳性ALCL肿瘤消退。

正在进行的1 期试验将评估KT-333 在成人复发和/或难治性淋巴瘤和实体瘤患者中的安全性、耐受性、PK/PD 和临床活性。研究的第一阶段将探索KT-333 的剂量爬坡；第二阶段将包括四组扩展队列，以进一步探索 KT-333 在复发性和/或难治性外周T 细胞淋巴瘤 (PTCL)、皮肤 T 细胞淋巴瘤 (CTCL)、大颗粒淋巴细胞白血病 (LGL-L) 和实体瘤患者中的安全性、耐受性、PK/PD 和抗肿瘤活性。近期，KT-333被FDA授予治疗PTCL的孤儿药指定。

KT-413是一种IRAKIMiD降解剂，旨在用单个小分子降解IRAK4和IMiD底物，包括Ikaros和Aiolos。IRAKIMiDs协同靶向MYD88-NFkB和IRF4-1型干扰素通路，以增强和扩大多种情况下的抗肿瘤活性。临床前数据显示，KT-333间歇给药能够在48小时导致90%甚至更多的STAT3降解，显著在体内模型中抑制和清除人弥漫性组织细胞性淋巴瘤（SU-DHL-1）和间变性大细胞淋巴瘤（SUP-M2）肿瘤增长。

正在进行的1 期试验将评估KT-413 在复发和/或难治性 B 细胞非霍奇金淋巴瘤患者中的安全性、耐受性和 PK/PD。研究的第一阶段将探索KT-413单次给药的剂量爬坡；第二阶段的试验将包括两组扩展队列以进一步检验KT-413在复发/难治性、带有野生型或突变型MYD88的DLBCL病患身上的安全性、耐受性、PK/PD与抗肿瘤能力。

Kymera 专注于用蛋白降解技术治疗癌症和免疫性炎症，布局的靶点有IRAK4、STAT3、MDM2等。进展最快的是KT-474，目前处于I期临床阶段，正在开发用于炎症和自身免疫疾病的治疗，包括过敏性皮炎、化脓性汗腺炎和类风湿性关节炎等。2020年7月，Kymera 与赛诺菲达成多项计划的战略合作，获得1.5亿美元的预付款，并可能获得超过20亿美元的潜在开发、监管和销售里程碑，以及可观的特许权使用费。

基于泛素-蛋白酶体系统的PROTAC概念被提出，已经过去20余年，现如今国内外公司纷纷布局，已经披露了诸多关于PROTAC的临床前和早期临床开发项目。PROTAC的技术优势在于：（1）可靶向难以成药靶点：区别于传统的占有驱动药物模型，不需要与目标蛋白长时间和高强度的结合，因此可以靶向表面光滑缺乏小分子结合区域的蛋白及很多无法用小分子调控或抗体无法到达的靶点。（2）小剂量高降解活性：对目的蛋白的降解过程相当于一种催化作用，只需较低的化合物浓度便可以达到很好的降解效率。（3）提高选择性：对同源靶蛋白的选择性高于传统抑制剂。（4）延长作用时间：可以在几分钟内将细胞内靶蛋白消耗到接近基础水平，一旦先前存在的蛋白耗尽，只需要降解重新合成的靶蛋白。

几种典型药物类别体内作用机制的对比分析

PROTAC 药物在全球暂无相关产品获批，代表公司分别是（1）Arvinas，专注于肿瘤和神经退行性疾病领域，主要候选产品是ARV-110、ARV-471 和ARV-766；（2）C4 Therapeutics，专注于肿瘤领域，主要候选产品有CFT7455、CFT8634 和CFT1946；（3）Kymera ，专注于免疫炎症性疾病、血液恶性肿瘤和实体瘤领域，主要候选药物包括KT-474、KT413、KT-333 和KT-253。（4）Nurix Therapeutics，专注于肿瘤学、免疫肿瘤学、过继细胞治疗和免疫疾病领域，主要候选产品是NX-2127 和NX-5948。此外，国内公司百济神州、海创、开拓、海思科也在该领域积极布局。

目前处于临床阶段的PROTAC

据统计，2018年至2021年PROTAC领域的融资额超过40亿美金，合作投入超过125亿美金；2021年新增投资超过了前三年总和的60%，发展势头迅猛。PROTAC可布局的靶点广阔，市场巨大，相信随着该技术的不断进步和完善，PROTAC可以成为像小分子抑制剂、单抗和免疫治疗等一样成功的疗法，使更多的疾病患者从中受益。

参考资料

1、公司官网

2、莫尼塔研究