2022ASCO | 邢念增教授：mHSPC研究进展解读

前言

美国临床肿瘤学会（ASCO）年会是世界上规模最大、学术水平最高、最具权威性的临床肿瘤学会议，共有来自100多个国家的接近4万专家参与其中，重点为癌症相关研究，展示相关有代表性的基础研究和临床研究，讨论当前国际先进的治疗方法。本次年会共有234篇泌尿系统肿瘤摘要，前列腺癌摘要数量（116篇）占泌尿肿瘤的一半。根据疾病阶段分类，转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）相关研究最多，其次为转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）。根据治疗类别分类，新型内分泌治疗（NHA）研究仍占多数，其次为核素和新型治疗，本次将对mHSPC重点研究进行解读。
专家简介

邢念增 教授

主任医师、博士研究生及博士后导师

国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院院长助理、泌尿外科主任、山西医院总院长

全国政协委员

＂百千万人才工程＂国家级人才

国家＂有突出贡献中青年专家“

国之名医

享受国务院特殊津贴

中国医师协会泌尿外科分会会长

中国人体健康促进委员会泌尿肿瘤专业委员会主任委员

擅长泌尿系肿瘤的诊治及泌尿微创手术，多项技术处于国内或国际先进水平。国内外发表学术论文300余篇，获省部级以上科技奖10余项

NHA在mHSPC阶段的研究进展

A. 达罗他胺

ARASENS研究进一步分析前列腺特异性抗原（PSA）缓解与患者OS的相关性（1）

ARASENS是全球首个mHSPC前瞻性设计三药联合方案。研究共纳入1306例首诊或复发的mHSPC患者，按1:1随机分为达罗他胺+ADT+多西他赛组和安慰剂+ADT+多西他赛治疗组，评估达罗他胺治疗mHSPC的有效性和安全性。2022年2月17日，ARASENS临床试验结果在2022 ASCO GU及NEJM杂志同步重磅发布。结果显示，与安慰剂相比，达罗他胺显著降低32.5%的死亡风险。本次ARASENS事后分析通过在筛查时和每12周测量血清PSA水平来分析PSA应答，并采用事后Landmark分析评估第24周和第36周未检测到PSA与总体 OS 的相关性。结果提示达罗他胺联合治疗组显著延长至PSA进展时间(HR 0.255；95%CI 0.208 -0.313；p≤0.0001)；相比于安慰剂组，达罗他胺联合治疗组在24周时检测不到PSA的患者更多（48.7%vs 23.9%），且该比例在36周及52周时持续增加，分别为57.1% VS 25.1% 和60.2% VS 26.1%。在总生存分析中，与在 24 周和 36 周时检测到 PSA 的患者相比，在24周和36周时达到无法检测到PSA的患者与改善OS显著相关，死亡风险分别降低60%和65%（1）。

一项使用外部对照组比较达罗他胺+ADT vs ADT治疗mHSPC的开放标签研究（ARASEC，NCT05059236）(2)

ARASEC是一项在美国开展的2期单臂、外部对照研究。研究将纳入影像学转移的mHSPC患者,ECOG 评分≤2。受试者将接受达罗他胺（600mg，每日两次）加ADT治疗。外部对照组将采用CHAARTED研究中393例单独使用ADT治疗的mHSPC患者。研究主要终点为无进展生存期(PFS)，次要终点为总生存期，至CRPC时间，以及安全性等。目前病人招募正在进行中，ARASENS研究已经证实mHSPC阶段早期强化三联治疗的获益，而本次ARASEC研究将会补充ARANOTE双联疗法对比单药的数据。

ARANOTE研究：达罗他胺联合ADT对比单纯ADT治疗mHSPC的一项随机对照Ⅲ期临床研究

ARANOTE研究是一项用于比较在mHSPC患者中对比达罗他胺+ADT与安慰剂+ADT的国际、多中心的随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期研究。研究共纳入555例患者，以2：1的比例随机分配接受达罗他胺600mg每日两次或安慰剂联合ADT治疗。主要终点为rPFS; 次要终点包括总生存期、至CRPC时间、至PSA进展时间以及安全性。患者招募正在进行中，预计研究完成日期为2025年9月。ARANOTE在中国由中国医学科学院肿瘤医院作为leading site。

B.恩杂鲁胺

ARCHES事后分析：转移性激素敏感前列腺癌(mHSPC)患者前列腺特异性抗原(PSA)进展和影像学进展的一致性分析（3）

ARCHES研究已经明确了恩杂鲁胺在mHSPC中的作用，本次研究对mHSPC患者PSA进展与影像学进展之间的一致性进行了分析。将mHSPC患者(n=1150)按1:1随机分为ENZA (160 mg/d) + ADT组或安慰剂(PBO) + ADT组，根据PCWG2的标准来评估。总共有267/1150例影像学进展(ENZA + ADT, n=79;PBO + ADT, n=188)。在放射学进展时，ENZA + ADT治疗患者的PSA中位数(范围)为2.25 ng/mL (0-1062.3 ng/mL)， PBO + ADT治疗患者的PSA中位数(范围)为17.47 ng/mL (0-1779.5 ng/mL)。大多数接受了ENZA + ADT治疗的患者(67%)在影像学进展时没有pcwg2定义的PSA进展，相比之下，接受了PBO + ADT治疗的患者中有57%的患者出现进展。影像学进展前后，ENZA + ADT的PSA中位绝对和百分比升高分别为0.77 ng/mL和200%，而PBO + ADT的PSA中位绝对和百分比升高分别为12.23 ng/mL和367%。这项事后分析提示影像学进展与PCWG2标准的PSA进展之间经常不一致，因此，建议定期影像学检查，因为在许多患者中，单靠连续PSA监测可能不足以检测影像学进展。

ARCHES事后分析：ARCHES研究者DNA损伤修复通路突变频率分析（4）

在mHSPC患者中，DDR改变与较差的预后相关，包括较短的总生存期（OS）。在ARCHES研究中，与PBO+ADT相比，使用ENZA+ADT治疗的mHSPC患者的影像学进展或死亡风险降低，OS改善。这项事后分析评估了ARCHES研究中mHSPC患者DDR改变的患病率和相关的基线特征。使用Ambry Genetics CustomNextCancer panel在血液中进行胚系DDR突变检测，在664份受试患者样本中，652份可用于分析评估（ENZA+ADT，n=326；PBO+ADT，n=326）。结果提示DDR+患者的突变率低于预期（n=34/652，5.2%）。13例DDR+患者（38.2%）患有低瘤负荷疾病，而DDR-患者为228例（36.9%）。21例（61.8%）DDR+患者和390例（63.1%）DDR-患者存在高瘤负荷疾病。在DDR+患者中，6例（17.6%）在初始诊断时未见转移（M0），而DDR-患者为145例（23.5%）。初始诊断即为晚期患者（M1）出现在28例（82.4%）DDR+患者和465例（75.2%）DDR-患者中（4）。这项事后分析与既往报道相比，患者的DDR突变发生率较低，不能根据DDR突变状态确定基线疾病特征的差异。

此外，本次会议还将更新ENZAMET的最新OS数据。

C.阿帕他胺

评估TITAN研究中部分病人基因组突变与预后的相关性（5）

TITAN研究已经明确了阿帕他胺在mCSPC中的治疗作用，本次将运用NGS检测ctDNA及前列腺癌相关-17基因（包括AR）。共有基线（BL）数据114例及研究结束（EOST）数据129例。基因组突变定义为ctDNA检测到的SNV、杂合/纯合缺失引起的基因失活以及扩增及SNV导致的基因激活。使用单变量或多变量分析和Cox比例风险模型评估BL或EOST检测到的ctDNA/畸变与OS的相关性，以及后续治疗中EOST检测到的生物标志物与OS的相关性；结果按治疗组进行分层。结果提示有36%的患者检测到ctDNA，在评估的突变中，多变量分析提示基线ctDNA或任何AR突变（HR，1.9、6.7；所有p<0.05）以及治疗结束后任何AR突变或PI3K突变（1.7，p<0.05及2.2，p<0.001）与OS显著相关。在接受化疗的患者中，OS仅与EOST时PIK3CA激活、PI3K通路激活或TP53失活相关（分别为3.7，p<0.05；2.4，p<0.05；3.0，p<0.01）。

D.SHR3680

SHR3680联合ADT对比比卡鲁胺联合ADT治疗高瘤负荷的转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）的多中心、随机、对照Ⅲ期临床研究（CHART）（NCT03520478）（6）

本研究是一项随机、开放的3期研究。mHSPC患者（pts）按1:1随机分组，研究共纳入654名患者。主要终点是由独立审查委员会（IRC）评估的影像学无进展生存率（rPFS）和总生存率（OS）。在数据截止时，SHR3680组的平均随访时间为22.1个月，比卡鲁胺组为20.4个月。与比卡鲁胺相比，SHR3680显著降低了影像学进展或死亡的风险（HR，0.44；95%CI，0.33-0.58；p<0.0001；中位数，未达到vs 25.1个月）。OS数据不成熟，但与比卡鲁胺组相比，SHR3680组的OS有所改善（HR，0.58；95%CI，0.420.80；p=0.0009）。所有次要疗效终点均显示SHR3680加ADT组获益。各组之间任何级别的任何原因的不良事件发生率相似。SHR3680组和比卡鲁胺组分别有19.2%和13.9%的患者发生≥3级治疗相关不良事件。SHR3680组无癫痫发作。提示SHR3680+ADT显著改善了高瘤负荷mHSPC患者的rPFS，具有理想的安全性。 

化疗在mHSPC阶段的研究进展

（CHAARTED）试验分析：转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）患者八年预后分析（7）

既往并未有研究ADT±多西他赛（D）五年之后的随访分析，本次报道该类型8年生存率分析，并根据新发转移与否及低瘤负荷（LV）、高瘤负荷(HV)进行分层，K-M分析生存率。共有790名患者纳入（最后一名患者于2012年12月入选），其中238名患者仍存活，存活患者的中位随访时间为9.7年。ADT+D组和ADT组的总人口中位OS分别为60.4和47.2个月（HR:0.77；95%CI:0.65，0.92；p=0.004）。与ADT组（15.4%；HR:0.67；95%CI:0.53，0.84；p=0.0005）相比，新发HV组（n=421），ADT+D组的8年OS发生率（28.5%）显著高于ADT组（15.4%；HR:0.67；95%CI:0.53，0.84；p=0.0005）。值得注意的是，早期使用多西他赛的HV疾病患者的8年OS发生率几乎翻了一番（16%对30.2%，p<0.0001），这在新发和原发转移HV mHSPC患者中都可以看到。结论：在这项长期更新的分析中，ADT+D继续显示总体人群的OS显著改善，在新发转移HV mHSPC患者中差异最显著。研究结果强调了基线预后风险分层在预测长期生存率和强化治疗的益处方面的作用。

荟萃分析：更准确地定义多西他赛加ADT对mHSPC患者的影响（8）

ADT联合多西他赛可以提高转移性激素敏感型前列腺癌（mHSPC）的生存率，但关于谁受益最多仍不确定。本次荟萃分析纳入GETUG-15、CHAARTED和STAMPEDE研究进行分析。主要结果为总生存率（OS）、无进展生存率（PFS）和无失败生存率（FFS）。共纳入2261名男性，FU中位数为6年（所有患者）。多西他赛加入对OS（HR=0.79，95%CI 0.70至0.88，p<0.0001）、PFS（HR=0.70，95%CI 0.63至0.77，p<0.0001）和FFS（HR=0.64，95%CI 0.58至0.71，p<0.0001）有明显获益。多西他赛对PFS的相对影响因转移瘤体积不同而不同（交互作用p=0.027；高瘤负荷HR=0.60，95%可信区间0.52-0.68；低瘤负荷HR=0.78，95%可信区间0.64-0.94），转移性疾病的发生时间也存在（交互作用p=0.077；初始存在转移HR=0.67，95%可信区间0.60至0.75；后续转移HR=0.89，95%可信区间0.67至1.18）。OS结果相似。综合疾病负荷及转移灶发生的时间考虑，多西他赛可以改善所有患者的PFS和OS，但低瘤负荷合并后续转移病例并不能获益。结论：这项荟萃分析为多西他赛对mHSPC的疗效提供了最详细的评估，并建议患有低瘤负荷及后续转移疾病患者应与其他类型区别考虑。

荟萃分析：多西他赛（D）对接受新型激素疗法（NHTs）治疗的转移性去势敏感性前列腺癌（mCSPC）患者生存结果的影响（9）

ARASENS和PEACE-1试验表明，在多西他赛+雄激素剥夺疗法（ADT）中加入NHT可改善mCSPC的总体生存率（OS），然而，目前尚缺乏对其中多西他赛的有效性研究评估，本次荟萃分析将评估mCSPC联合方案中多西他赛对生存结果的影响。从PubMed和Embase数据库进行文献检索，共检索到2565条记录。筛选可用记录后，纳入了6项三期研究，包括6701名患者（TITAN、Archs、ENZAMET、LATITUDE、STAMPEDE Abi-M1和PEACE-1）。结果提示将NHT加入SOC中可显著改善PFS和OS。在使用或不使用多西他赛的情况下NHTs对PFS的获益相似。mCSPC中NHT对PFS和OS的益处与多西他赛的使用无关。后续需进行一项比较多西他赛+NHT+ADT与NHT+ADT的随机III期研究，以评估多西他赛对接受NHT+ADT治疗的mCSPC患者生存结果的贡献。 

mHSPC三联强化治疗数据回顾

PEACE-1

PEACE-1（10）是一项3期试验，采用2×2析因设计以评价在标准治疗基础上联合醋酸阿比特龙加泼尼松和/或局部放疗。1173例新发mHSPC患者（57%为高负荷组，43%为低负荷组）接受SOC、SOC+阿比特龙、SOC+RXT或SOC+阿比特龙+RXT治疗（710例患者的SOC为ADT+多西他赛）。

该研究经历了三个阶段的SOC变化，具体为2013-2015年11月的单用ADT，2015-2017年的允许使用多西他赛以及2017-2018年的强制多西他赛作为标准治疗的一部分。与多西他赛+ADT相比，阿比特龙+多西他赛+ADT显著改善了rPFS，风险降低了50%。在ADT+多西他赛人群中，联合阿比特龙同样可显著改善OS（NR vs 4.4年；HR 0.75，95%CI：0.59~0.96，P=0.021）。

但在不良反应层面，试验组在肝毒性和高血压方面的发生率明显高于对照组。

ARASENS

ARASENS（11）是一项随机、双盲的安慰剂对照试验，是全球首个前瞻性设计三药联合方案。研究共纳入1306例首诊或复发的mHSPC患者，按1:1随机分为多西他赛+ADT+达罗他胺组和多西他赛+ADT+安慰剂治疗组，评估达罗他胺治疗mHSPC的有效性和安全性。

 2022年2月17日，ARASENS临床试验结果在2022 ASCO GU及NEJM杂志同步重磅发布。结果显示，与安慰剂相比，达罗他胺显著降低32.5%的死亡风险，各亚组中一致显示出显著OS获益；同时，达罗他胺联合治疗组显著延迟了至CRPC的时间；安全性方面，相比安慰剂联合治疗组，达罗他胺联合治疗组未增加安全性风险。此外，ARASENS研究同步纳入中国患者超过200例，使研究结果更加符合中国临床实践。

专家点评

目前，mHSPC标准治疗方案由以往单药变更为ADT+化疗/新型内分泌的两药联合治疗，但仍然存在未满足的临床需求。本次ASCO会议，既有多项针对NAH对mHSPC治疗的影响的事后分析，也有多项分析经典药物多西他赛在联合方案中的治疗效果，同时也有预后相关分子标志物的探索，共同为mHSPC的治疗提供进一步的证据及解决方案。此外PEACE-1试验证实阿比特龙、ADT以及多西他赛联合治疗mHSPC可显著延长总生存期，但存在较强的肝毒性及高血压不良反应。

达罗他胺ARASENS研究作为首个前瞻性设计三药联合方案，与既往传统方案相比，使死亡风险降低32.5%，4年时的生存率从对照组的50.4%提高到了62.7%，且全人群均有获益，此外强效方案亦显著延迟至CRPC时间及至疼痛进展时间，不良反应与对照组相似。ARASENS研究同步纳入中国患者超过200例，使研究结果更加符合中国临床实践，有望在达罗他胺获批新适应症后更好地指导三药方案应用。本次ASCO会议报道事后分析，进一步明确了达罗他胺高效、持久降低PSA的作用，并由此直接促进患者的生存获益，预期将对mHSPC治疗理念带来根本性改变。另外达罗他胺在mHSPC以及早期前列腺癌的研究也正在进展中，不断为患者带来更好的生存获益。

参考文献

1.2022 asco post session 5078

2.2022 asco post session TPS5111

3.2022 asco post session 5072

4.2022 asco post session 5074

5.2022 asco post session 5066

6.2022 asco Oral Abstract Session 5005

7.2022 asco post session 5081

8.2022 asco post session 5070

9.2022 asco post session 5079

10.ClinicalTrials.gov identifier：NCT01957436.Accessed May 18, 2021

11.Smith MR，et al. N Engl J Med.2022.ePub.

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