一场误会，引起的“血案“

文|小药怪 

相比耳熟能详的PFS，PFS2知名度没那么高，但近几年愈发受到重视，为何？

1.随着药物可及性增加，肿瘤患者总生存极大被延长，观察OS需要较长时间，但PFS又太短，预测OS价值有限，未来可能需要一个更合适的评价指标

2.经济因素，如果先用后用带来获益一样，那就等到“便宜药“用尽再用”贵药“好像也不错

3.厂家推动

PFS2还曾引起过“一场血案”，NEJ009研究探索相比吉非替尼序贯化疗，“吉非替尼＋化疗“是否可以进一步延长晚期EGFR突变NSCLC患者总生存，这个研究本可以取得全终点阳性，最后却只赢了个PFS获益，为何？ NEJ009统计学检验顺序为PFS→PFS2→OS，前一级失败，则检验终止。前面PFS2检验失败，所以OS没有最终检验的机会，即便数值上中位总生存延长1年（50.9m vs 38.8m），具有较大临床意义，但从统计学角度看只是探索性的，不能下确证性结论。 起初，研究者认为PFS2为两种药用过后带来的PFS即为PFS2，所以试验组的PFS2=PFS，而对照组PFS2才是真正的PFS2，但数据揭盲统计分析后才发现错了，但为时已晚，后来NEJ009报了第二次PFS2数据（图C），但只能做探索性结果。

1.PFS定义为随机化至疾病进展或任意原因导致的死亡

2.PFS2定义为随机化至下一线治疗疾病进展或任意原因导致的死亡    

下面这张图可以帮助大家直观理解何为PFS2，能看到相比PFS，PFS2更接近OS。但是需要记住：并非全部患者都有机会接受下一线治疗，有如下原因：前线治疗过程中不幸离世、治疗意愿降低、任意原因导致的体力状态变差，无法耐受下一线治疗等。 还记得那些朗朗上口的厂家或者产品宣传语么？生命只有一次..×××，给患者最好的×××。

理论上讲，相比PFS，PFS2能更好预测OS，毕竟距离OS又近一步；进一步讲，如果试验组PFS2获益，就是说即便对照组进展后可能用试验组的药，但PFS2仍不敌前线使用的试验组，这不就是辅证“好药早用“这个观念。 

扒一扒这些年报PFS2结果的著名研究 

Keynote-024奠定K药用于晚期一线驱动基因阴性且PD-L1高表达NSCLC治疗地位，相比化疗，K药组PFS2获益明显，HR为0.54。 Keynote-564奠定K药用于术后高危RCC辅助治疗地位。随访时间延长，相比安慰剂，K药组 DFS获益维持，HR进一步降低至0.63；DMFS获益明显，HR为0.63；TFST获益明显，HR为0.67；PFS2获益明显，HR为0.57。K药和安慰剂后一线治疗比例分别为17.5%和24.9%。 

Keynote-426奠定“K药＋阿昔替尼”用于晚期一线RCC治疗地位。相比舒尼替尼，K药组OS获益明显，HR为0.73；PFS获益明显，HR为0.68；PFS2获益明显，HR为0.63。 CLEAR奠定“K药＋仑伐替尼”（可乐）用于晚期一线RCC治疗地位。

相比舒尼替尼，K药组OS获益明显，HR为0.66；PFS获益明显，HR为0.39。PFS2获益明显，HR为0.50。K药和舒尼替尼二线治疗比例分别为33%和57.7%。 Keynote-177奠定K药用于晚期一线MSI-H CRC治疗地位。相比化疗，K药组PFS2获益明显，HR为0.61。 Checkmate-648奠定“O药＋化疗/Y药”用于一线ESCC治疗地位。相比化疗，“O药＋化疗”或“O药＋Y药”PFS2获益明显，HR分别为0.64和0.74。“O＋化疗”、“O＋Y”和化疗二线治疗比例分别为51%、52%和63%。 Checkmate-649奠定“O药＋化疗”用于晚期一线GC治疗地位。

相比化疗，“O药＋化疗”PFS2获益明显，HR为0.75。“O药＋化疗”和化疗二线治疗比例分别为41%和44%。 能看到以上所有研究试验组的PFS2较对照组都获益更多，从肺癌、肾癌到消化道肿瘤（食管癌、胃癌、肠癌），从晚期一线到辅助治疗，全部支持免疫前移。 但不可忽视，PFS2的分析都是回顾性的，能进入到后线治疗的患者本身体力状态可能就好，活得就长，筛选后存在人群偏倚。 现阶段，PFS2一般被作为探索性终点，未来任重道远。

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