罗氏Aβ抗体crenezumab临床失败，AD研发何去何从？

2022年6月16日，罗氏和班纳老年痴呆症研究所共同宣布，crenezumab并没有减缓或预防具有导致早发性阿尔茨海默病（AD）的特定基因突变的人的认知能力下降；尽管在共同主要终点和多个次要终点和探索性终点中观察到有利于 crenezumab 的小数值差异，但这些差异无统计学意义。这是继2019年1月，罗氏终止crenezumab 治疗早期阿尔茨海默病患者的两项III期CREAD I和CREAD 2临床研究后的再一次失败，令淀粉样蛋白（Aβ）药物的研发再次遭遇重创。

API ADAD 试验最初由班纳阿尔茨海默病研究所 (BAI) 的研究人员提出，在尚未出现认知障碍，但是表现出AD最早生物学征兆的患者中开展的一项前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照、平行组II 期疗效验证研究。研究共招募252名受试者，随机分配接受crenezumab或安慰剂治疗，为期5-8年， 其中94%的参与者完成了研究。结果显示，在认知能力或情景记忆功能变化两个共同主要终点方面，该试验未显示出具有统计学意义的临床获益；研究期间并未发现新的安全性问题。进一步的数据将于2022年8月2日在阿尔茨海默氏症协会国际会议(AAIC)上公布。

Crenezumab 是一款靶向Aβ的单克隆抗体，作为罗氏的明星药物，数十亿美金和数十年的努力一度化为泡影。随着人口老龄化的加深，以AD为代表的神经退行性疾病已变成现代社会严重的医学问题；然而，由于这类疾病的发病机制复杂，至今仍未清楚阐明。在治疗神经退行性疾病的过程中，有一个很大的瓶颈在于血脑屏障(BBB)的存在影响了药物在脑部的有效递送，这使得诸多药物难以进入脑中发挥药效。作为新药研发的重灾区，AD领域临床试验失败率高达99.6%。

2022年3月，一篇刊发在Nature Reviews Drug Discovery的文章中，对治疗AD的Aβ假说提出了新的见解。Aβ假说认为，由于Aβ42或其它Aβ多肽片段的产生过多或清除不及时，导致可溶性Aβ寡聚体和不可溶的淀粉样蛋白在大脑中沉积形成淀粉样蛋白斑块。然而根据已开展的研究显示，tau蛋白构成的神经纤维缠结（NFT）的扩展与AD患者认知障碍具有较好最好的相关性， Aβ的沉积与认知障碍之间并没有直接和显著的相关性；仅有将大脑中的可溶性Aβ和/或淀粉样蛋白斑块的水平降低到非致病水平，即降低到不能促进tau蛋白病理学扩展的水平——Aβ的PET指标降低到20 CL以下，才可能发生临床获益的机会。解决这些问题的办法之一是开发更灵敏的新临床指标，使其能够在AD更早期阶段，观察到患者更细微的认知水平变化。另一个解决办法是开展预防性治疗临床试验，罗氏的API ADAD 试验便是该类型的试验。

纵观针对Aβ抗体的开发，目前仅获批的是卫材和渤健共同开发的aducanumab，2021年销量170万美元。相较于AD的千亿市场，aducanumab处方热情明显不足。药物获批只是第一步，能否让临床的医生和患者信服，才是药物最终是否成功的关键。除此以外，卫材/渤健共同开发的lecanemab、礼来的donanemab、罗氏的gantenerumab也获得了美国FDA授予的突破性疗法认定。其中，lecanemab是继aducanumab后，卫材和渤健针对AD的二次合作，如法炮制的lecanemab能否平安上市，得到各界的认可还待事件进一步发展。此前，礼来在New England Journal of Medicine公布donanemab针对早期AD患者的II期试验数据好忧参半，在一种疾病的量表上取得了微弱的胜利，但在更广泛使用的阿尔茨海默病量表上却失败了。同样，罗氏针对gantenerumab展开了GRADUATE-1和GRADUATE-2研究预计将在2022年第四季度公布。除此以外，国内企业恒瑞、先声药业也对Aβ抗体一掷千金，针对Aβ抗体的开发是九死一生还是昙花一现，未来终将给到答案。

目前在研的Aβ抗体

据报道，全球目前至少有5000万AD患者，到2050年预计将达到1.5亿左右。中国是世界上患AD人数最多的国家，在中国65岁以上人群中，AD的患病比例为3.21%。未来，随着我国社会老龄化问题日益凸显，预计到2050年患者人数将达4000万人左右。面对重大的未满足的临床需求，我们期待有更多的研究和新临床诊断指标，推动该领域的药物获批。