TIL疗法治疗肿瘤的研究进展

免疫疗法的目标是放大或重建患者的抗肿瘤免疫系统。越来越多的研究证据表明浸润性免疫细胞，如TILs，在肿瘤治疗和控制中发挥着重要作用，这引起了研究人员对各种癌症类型的肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)的更多关注。

TIL疗法全球开发情况

TIL疗法是从肿瘤组织中分离出肿瘤浸润的淋巴细胞，在体外培养和大量扩增后回输到病人体内的疗法。TIL疗法的最初适应症是恶性黑色素瘤，已经完成并发表了多项临床试验成果，在黑色素瘤患者中达到40%至50%的客观缓解率(ORR)，包括10%至20%的患者的完全缓解(CR)。

TIL疗法有望今年获批上市。美国 Iovance 生物技术公司计划在今年8月递交其新型免疫疗法LN-144(Lifileucel)的生物制品许可申请（BLA），2022 ASCO年会Larkin、JMG等人介绍了LN-144(Lifileucel)对接受过抗PD-1/L1治疗的晚期黑色素瘤患者的最新治疗效果。2019年5月，美国FDA授予肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）疗法LN-145突破性疗法认定，适用于接受化疗后的复发、转移性或持久性宫颈癌患者，此外LN-145的临床试验数据证明了TIL疗法在其他类型实体瘤转移性非小细胞肺癌(mNSCLC)等的治疗效果。

我国今年批准了两款TIL疗法的临床试验，此外，一款国产TIL注射液获FDA批准进入临床试验I期。

截至6月17日，在clinicaltrials进行登记的TIL疗法临床试验有635项，涉及多个肿瘤治疗：包括黑色素瘤、头颈癌、肺癌、乳腺癌、神经外胚层肿瘤、卵巢癌、胰腺癌、宫颈癌、肾细胞癌、鼻咽癌、人乳头瘤病毒相关癌症、淋巴瘤等等。

治疗领域不止黑色素瘤

TIL疗法前景广阔，除治疗黑色素瘤外，在对非小细胞肺癌、结直肠癌、乳腺癌等的预后疗效显现。

I期临床试验 (NCT03215810) 的结果显示，已经接受纳武单抗(PD-1)单药治疗后初始进展的临床上难治的晚期非小细胞肺癌患者，在接受了TIL产品治疗，11名患者在接受治疗1个月后出现肿瘤缩小，两名患者达到完全缓解(CR)，肿瘤完全消失。

一名患有转移性结直肠癌的患者参加II期试验（ClinicalTrials.gov 编号，NCT01174121.），该患者在接受靶向癌症突变体KRAS G12D的TIL疗法后，肿瘤消失并持续了35个月。

一项收集2148名患者数据的研究表明，肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）在早期三阴性乳腺癌（TNBC）中的强预后作用，高sTILs患者在辅助化疗后具有良好生存率。

TIL疗法商业化仍面临挑战

目前，TIL疗法尚未商业化，这主要是由于其制备过程的成本巨大以及复杂性，还有用于转移性黑色素瘤治疗的免疫检查点抑制剂(ICI)的开发难度。但TIL疗法可以识别特定的患者肿瘤的抗原，因而TIL疗法与CAR-T细胞疗法相比更少引起脱靶毒性。

研究人员不断改进制备工艺。NCI的研究人员通过缩短原始方案中的细胞因子测定步骤来选择肿瘤反应性TIL，从而缩短了制备过程。Iovance的Gen 2工艺是简化TIL生产的成功工艺之一，制备时间为22天，第3代工艺将制备时间进一步缩短至16天。这两种工艺都用于lifileucel和LN-145的临床研究中。

兴德通作为“专精特新”CRO，很早就布局细胞治疗相关研究，承接了近20项细胞治疗研究项目，包括干细胞、免疫细胞（CAR-T疗法、TIL疗法）等新药研究项目及科研课题。同时，兴德通还成立了细胞临床研究中心，解决细胞药物开发面临的痛点和难点（GMP厂房规划、细胞制备工艺、SOP制定等），帮助企业少走弯路，促进成果转化，加快细胞药物上市。

本文参考资料：

[1]Iovance Biotherapeutics Announces Breakthrough Therapy Designation for LN-145 for Treatment of Advanced Cervical Cancer Patients Who Have Progressed on or After Chemotherapy

[2]ane de Lartigue,”TILs, the Ultimate in Personalized Immunotherapy, Move Closer to Market”,November 24, 2020， PhD，OncologyLive, 2020，Vol. 21/No. 22,Pages: 61-64

[3]Lifileucel (LN-144), a Cryopreserved Autologous Tumor Infiltrating Lymphocyte (TIL) Therapy in Patients with Advanced Melanoma: Evaluation of Impact of Prior Anti–PD-1 Therapy,Iovance_ASCO-2021_C-144-01_Cohort-2_Larkin_Presentation_2021-06-06

[4]Magalhaes I, Berglund S. Facing the future: challenges and opportunities in adoptive T cell therapy in cancer. Expert Opin Biol Ther. 2019 Aug;19(8):811-827. doi: 10.1080/14712598.2019.1608179. Epub 2019 Apr 30. PMID: 30986360.

[5]Rohaan MW, van den Berg JH, Kvistborg P, Haanen JBAG. Adoptive transfer of tumor-infiltrating lymphocytes in melanoma: a viable treatment option. J Immunother Cancer. 2018;6(1):102.

[6]Investigating the power of tumor infiltrating lymphocytes for treatment of cancer. Iovance Biotherapeutics. October 2020. Accessed October 6, 2020. https://ir.iovance.com/static-files/14662ea1-537d-4967-a558-94ae63ec1154

[7]Fardis M, DiTrapani K, Finckenstein FG, Chartier C. Current and future directions for tumor infiltrating lymphocyte therapy for the treatment of solid tumors. Cell Gene Ther Insight. 2020;6(6):855-863. doi:10.18609/cgti.2020.088

[8]Tran E, T-Cell Transfer Therapy Targeting Mutant KRAS in Cancer. N Engl J Med. 2016 Dec 8;375(23):2255-2262.

[9]Loi S . Tumor-Infiltrating Lymphocytes and Prognosis: A Pooled Individual Patient Analysis of Early-Stage Triple-Negative Breast Cancers. J Clin Oncol. 2019 Mar 1;37(7):559-569.