人类肥大细胞的“黑暗面”：过敏和非过敏性疾病治疗的教训

前言

在这篇文章中，我们讨论了针对肥大细胞的现有和新兴疗法，并考虑了这些治疗方法如何帮助我们了解肥大细胞在疾病中的功能。  

作者 |  小鱼

肥大细胞是组织驻留的造血细胞。作为局部组织的哨兵，肥大细胞在宿主防御某些寄生虫，细菌和毒素方面起着至关重要的作用。

在对微生物的先天免疫反应中，肥大细胞可以在没有感染的情况下做出反应。例如，肥大细胞通过Toll样受体(TLR)直接激活，并释放杀菌活性物质，增强宿主防御机制，并通过不同的机制杀死病原体。同样，在对有毒毒素的反应中，肥大细胞可以直接被激活,释放蛋白酶，从而降解毒素。肥大细胞还通过Fc受体结合抗体来促进适应性免疫反应。肥大细胞可以”预武装”抗体，这使他们能够对毒素和细菌威胁做出快速反应。总而言之，这些特征表明肥大细胞在应对外部威胁方面具有重要而多样的作用。

然而，立即做出反应并释放大量有效免疫介质的能力使肥大细胞成为人体最具潜在危险的细胞之一。肥大细胞的活化可导致慢性炎症和致病组织重塑，病理性活化则可通过过敏性休克导致快速死亡。当肥大细胞活动不是为了保护我们免受威胁时，它们通常会伤害我们并使我们生病，这是肥大细胞的“黑暗面”。关键问题是哪些疾病，这不是一个容易回答的问题。目前，支持人类肥大细胞致病作用的所有证据都是间接的。最近开发和使用的肥大细胞靶向治疗应该会改变这一点。这些治疗效果将帮助我们识别肥大细胞是驱动者还是旁观者。这些研究将进一步了解肥大细胞如何促进疾病的发病机制，并为患者提供新的治疗选择(图1)。

图1 人类肥大细胞在疾病中功能

我们可以在哪些疾病中靶向肥大细胞？

大量证据支持荨麻疹、肥大细胞增多症和肥大细胞活化综合征是真正的肥大细胞驱动疾病的观点。(Box1）

针对肥大细胞的疗法

肥大细胞的靶向治疗进展多年来一直非常缓慢，但最近爆炸式增长，大多数新疗法都是最近开发的，并且仍在开发中(图2)。ASM，侵袭性系统性肥大细胞增多症；CIndU，慢性诱发性荨麻疹；CSU，慢性自发性荨麻疹；FDA，美国食品和药物管理局；H1，组胺H1受体；ISM，惰性系统性肥大细胞增多症；Siglec-8，唾液酸结合免疫球蛋白样凝集素8；TKI，酪氨酸激酶抑制剂。

图2：肥大细胞靶向治疗的发展时间表 活化的肥大细胞可以释放过多的预成型和从头合成的介质，激活靶细胞上的受体。阻断这些介质或其受体的药物可以消除肥大细胞相关效应(图3)。

CysLTR，半胱氨酸白三烯受体；OSMRβ，抑菌素M受体；PGD2，前列腺素D2.  

图3 当前靶点和相关肥大细胞靶向治疗

靶向组胺及其受体

肥大细胞是组胺的主要组织来源，组胺激活其主要受体H1受体，以引起与过敏和其他炎症性疾病(包括荨麻疹)相关的症状的广泛反应。自发现以来，H1抗组胺药一直是许多肥大细胞驱动疾病的主要治疗方法(图 3a)。

靶向胰蛋白酶

四聚体β-类胰蛋白酶是主要的酶活性肥大细胞蛋白酶，在哮喘中独立于2型炎症而增加。

靶向脂质介质：前列腺素和白三烯

来源肥大细胞的PGD是一种脂质介质，通过其对CRTh2的作用与荨麻疹和过敏有关。

靶向细胞因子及其受体

IL-4和IL-5是2型细胞因子，可由人肥大细胞产生。这些细胞因子调节细胞分化，生长和细胞因子产生等细胞反应，影响肥大细胞和其他2型免疫细胞(包括嗜酸性粒细胞)的生物学功能。

靶向 FcεRI 和 IgE

FcεRI是高亲和力IgE受体，参与荨麻疹，哮喘和过敏反应。

靶向2型细胞因子及其受体

警报蛋白，胸腺基质淋巴生成素(TSLP)，IL-33和IL-25作用于下游细胞靶标，包括肥大细胞，以启动细胞因子的释放(图3b)。

靶向细胞内信号通路

有前景的药物可以靶向从质膜受体到细胞质的信号转导，并阻断肥大细胞活化和脱颗粒。在肥大细胞中，几种细胞质信号蛋白是潜在的靶标，包括脾脏酪氨酸激酶(SYK)和BTK(图3b)。

靶向其他肥大细胞受体

MRGPRX2对于肥大细胞释放IgE无关性介质至关重要。这种受体的独特之处还在于它可以被外源性和内源性物质激活，包括半胱氨酸蛋白酶，神经肽和一些药物。正在研究的另外两种肥大细胞表达受体是补体C5α受体(C5αR；也称为CD88)和细胞粘附分子1(CADM1)。C5αR由皮肤肥大细胞表达，并且已经提出它与C5α的相互作用来驱动CSU症状和其他自身免疫性疾病，例如类风湿性关节炎。

沉默肥大细胞

肥大细胞表达抑制性受体，如Siglec-8，CD200R，CD300a和FcγRIIb，在与抑制性受体的配体相互作用时阻断肥大细胞活化(图3c)。由于嗜酸性粒细胞也表达Siglec-8，抗Siglec-8抗体治疗显示出联合作用。

消耗肥大细胞

通过诱导细胞凋亡，来实现组织肥大细胞数量的减少，例如阻断SCF和/或其受体KIT(CD117),(图3d)。

结语

总而言之，使用肥大细胞靶向治疗，主要用于真正的肥大细胞驱动的疾病，如肥大细胞增多症和荨麻疹，促进我们对人类肥大细胞功能的理解(Box 2)。这些研究为肥大细胞驱动和肥大细胞相关疾病的发病机制提供见解，从而使受这些疾病影响的患者能得到更好的帮助。 

参考文献

Kolkhir, P., Elieh-Ali-Komi, D., Metz, M. et al. Understanding human mast cells: lesson from therapies for allergic and non-allergic diseases. Nat Rev Immunol 22, 294–308 (2022). https://doi.org/10.1038/s41577-021-00622-y

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