高志良教授：聚焦血液标志物诊断技术，助力肝癌早筛早诊

原发性肝癌是备受全球关注的公共卫生问题，根据GLOBOCAN 2020公布的数据，中国年新发肝癌病例数达41万人，死亡39.1万人，分别占到全球的45.3%和47.1%，我国肝癌总体5年生存率仅有14.1%，疾病负担沉重。早期诊断率低，是导致我国肝癌患者预后情况不佳的重要原因，提高早诊率，让更多的肝癌患者能够接受根治性切除术是提高肝癌疗效及5年生存率的关键。探索临床可行性高、易于推广的早筛早诊方法是目前的迫切任务。

聚焦肝癌早筛早诊，推动学科发展、交流，肝胆相照平台特邀请中山大学附属第三医院高志良教授就我国肝癌防治及血液标志物在肝癌早筛早诊中的应用现状进行观点分享，为广大临床工作者提供参考、建议，助力肝癌早筛早诊事业发展。

肝癌作为我国常见恶性肿瘤致死病因，目前所依靠的主要筛查手段有哪些？存在哪些局限性？

高志良教授：一方面，我国乙肝患者存量大，据世界卫生组织估计，在2015年至2030年间，中国将累积有1000万人死于慢性肝炎相关疾病，其中，乙肝相关肝癌是主要致死病因。另一方面，我国肝癌患者就诊时多已到中晚期，以BCLC分期B期和C期为主，错过了最佳治疗时机，预后差。因此，肝癌的早期筛查、早期诊断对提高我国肝癌5年生存率至关重要。

目前我国临床上筛查肝癌的主要手段还是腹部US（腹部超声）和AFP（甲胎蛋白）检测。其中，AFP作为常用的肝癌诊断标志物，存在灵敏度偏低的缺点。并非所有的肝癌患者都会出现AFP异常，大约只有60%-80%肝癌患者AFP水平升高，而在小肝癌患者中，AFP的灵敏度进一步下降。美国等国家相关肝癌指南已不再推荐将AFP作为肝细胞癌的筛查指标。US诊断肝癌时，受到检查者经验、手法和细致程度的影响，存在漏诊的可能性较大，尤其对于2cm以下的小肝癌检出率低。

因此，单纯采用AFP联合US诊断肝癌存在漏诊的可能性，一项Meta分析[1]显示，AFP联合US检查对早期肝癌的灵敏度仅为63%，并不理想。
由您牵头制定的《血液标志物用于临床肝细胞癌早期筛查的专家共识》，总结了传统及新型血液学检查手段的最新进展，并在肝癌早期诊断中的应用给出了指导意见，《共识》也指出联合检测可提高早期肝癌检出率，并提到对AFP滴度升高或不升高者，可联合检测AFP-L3%、DCP提高早期肝癌检出率，AFP-L3%、DCP与AFP联合检测有哪些优势？

高志良教授：《血液标志物用于临床肝细胞癌早期筛查的专家共识》由国内肝癌领域多位权威专家共同参与制定，在庄辉院士指导下，结合众多专家建议，经过反复修改，于2021年10月发表在《中华肝脏病杂志》，发表后2个月内，点击量就跃升至该杂志年度点击TOP15，形成广泛影响力。

《共识》目的在于把血液肿瘤标志物筛查的方法与技术客观的展示给临床工作者，强调肝癌早筛早诊关口前移的重要性。我国肝癌的病因学相对比较明确，超85%的肝癌患者有乙型肝炎病毒（HBV）感染史。因此，肝病科、感染科医生处在肝癌早筛早诊的第一关，但多数医生对肝癌的诊断仍局限于传统方法。对此，该《共识》总结了传统及新型血液检查手段的研究进展，并提出在肝癌早期诊断中应用的专家指导意见，供临床参考。

《共识》就常用血液学标志物的特异度、敏感度进行阐述，主张多种标志物的联合检测。分析肝癌的发生发展进程，基因突变处于最早期的阶段，之后是蛋白的异常，而对AFP、AFP-L3%、DCP等蛋白指标的联合检测，有助于提高肝癌检测的灵敏度，降低漏诊率。目前，AFP+AFP-L3%+DCP联合检测技术已广泛应用，有成熟的临床诊断试剂，可作为肝癌早期诊断的手段。

AFP/AFP-L3%/DCP三个标记物各自有其优势，为什么临床中强调三项联合检测，而不是单一标记物？

高志良教授：AFP诊断肝癌单独使用其敏感度不足，而AFP-L3在HCC患者中较AFP更具特异度。一项评估[2]发现：AFP和AFP-L3组合可以显著提高HCC早期检测的灵敏度和特异度，灵敏度从单独AFP检测的62%提高到79%，且没有牺牲特异度，特异度为87%。有研究[3]显示，DCP作为肝癌诊断标志物的使用，敏感性为74.8%，特异性为83.33%。

AFP、AFP-L3%、DCP三项联合使用，可形成优势互补，有效避免一些低浓度AFP肝癌患者的漏诊，提高肝癌诊断灵敏度，有助发现小肝癌，已发表的相关文献也证实了这一点。

AFP、AFP-L3、DCP等标志物的联合使用，在我国肝癌筛查中可发挥什么样的优势？肝癌风险人群应如何做好筛查监测？

高志良教授：肝癌筛查主要针对肝癌的高危群体。在我国，肝癌高危人群主要包括乙肝感染者（我国肝癌85%与乙肝相关）、丙肝感染者，特别是出现肝硬化的患者，肝硬化5年肝癌转化率可达15%左右。同时，有肝癌、肝硬化家族史的慢乙肝患者，进展为肝癌的风险更大。对以上人群进行早期筛查、早期诊断非常重要，临床医生应重视区分，特别关注。

对高危人群的随访管理可参考现有的指南、共识，我们可以利用肿瘤血液学指标对高危人群进行跟踪监测，如AFP+AFP-L3%+DCP的三联检测方法。对于肝癌危险人群，在筛查监测中，建议采用血清标志物结合腹部US检查，检测频率根据目标人群风险分层决定：非高危人群1年1次，高危人群6个月1次，极高危人群3个月1次；如果AFP阳性（持续大于等于400ng/ml），建议做动态增强CT/MRI等。对于AFP滴度升高者或不升高者，可联合检测AFP-L3和DCP提高早期HCC检出率。

参考文献 

[1] Tzartzeva K, Obi J, Rich NE, et al. Surveillance imaging and alpha fetoprotein for early detection of hepatocellular carcinoma in patients with cirrhosis: a meta-analysis[J]. Gastroenterology, 2018, 154(6):1706-1718 e1.

[2] Choi J, Kim GA, Han S, et al. Longitudinal assessment of three serum biomarkers to detect very early-stage hepatocellular carcinoma[J].Hepatology, 2018, 69(5): 1983-1994.

[3] Feng X , Song P , Bie P , et al. Des-γ-Carboxyprothrombin Plasma Level in Diagnosis of Hepatocellular Carcinoma in a Chinese Population Undergoing Surgery[J]. Medical Science Monitor International Medical Journal of Experimental & Clinical Research, 2016, 22:1663-1672.

专家简介

高志良教授

中山大学名医、二级教授

中山大学附属第三医院肝病医院副院长，感染性疾病科主任、传染病学教研室主任

中华预防医学会感染病防控分会主任委员、中国医师协会感染病学分会副会长、中华医学会感染病学分会肝衰竭与人工肝学组副组长，广东省医学会感染病学分会主任委员、广东省预防医学会副会长

享受国务院 “政府特殊津贴”

国家精品课程及国家双语示范课程负责人，人民卫生出版社全英版统编教材《Infectious Disease》主编、本科统编教材《传染病学》第八版副主编，南粤优秀教师

承担1项国家“十三五”科技重大专项子课题， 4项国家“十二五”项目子课题，科研基金累计超过3000万。荣获广东省科技进步奖一等奖、广东省科技进步奖二等奖、国家教委奖励等6项。在国内外著名专业期刊发表论文近300篇，代表研究成果在本专业国际专业顶级杂志《Hepatology》和《J Hepatology》发表论文5篇，SCI收录临床论著近30篇，国际会议摘要60余篇