散发型脑淀粉样血管病——认识、进展到诊断革命

临床神经病学杂志 神经病学俱乐部

脑淀粉样血管病（CAA）最早于1909年由Oppenheim报告，是指Aβ沉积于脑皮质和软脑膜血管所致的脑血管病。越来越多的证据表明，CAA在老年人群中极为常见，是自发性脑出血（ICH）的常见原因，也是年龄相关认知功能下降的重要原因。由于CAA与Alzheimer’s病（AD）均有Aβ（Aβ）代谢障碍，二者也常伴发，所以学术界对CAA的关注日益增强。上世纪80年代前，CAA诊断依赖于脑组织病理学检查，所以其临床认识受到约束。90年代中期，Greenberg等提出基于临床-影像学的Boston标准实现了CAA临床诊断，21世纪又将新发现的CAA标志物纳入修订Boston标准，提升了临床诊断CAA的敏感性和特异性，增强了对CAA的认识。老龄化社会发展势态也亟需临床医生认识和掌握这些CAA的诊断和防治新观点。

01 CAA的病理生理学机制

CAA的病理基础是Aβ蓄积于大脑皮质、软脑膜，甚至小脑的毛细血管、小动脉（arterioles）和小-中等动脉（arteries）的血管壁，不伴全身其他系统原发或继发性淀粉样变性。绝大多数CAA的沉积蛋白为Aβ，罕有的蛋白类型包括胱抑素C、转甲状腺素蛋白、凝溶胶蛋白和免疫球蛋白轻链蛋白等。一般临床指的CAA即为Aβ-CAA。      

Aβ为40-42个氨基酸原纤维丝蛋白，是由β淀粉样蛋白前体蛋白（APP）经分泌酶和γ分泌酶分解后形成。CAA以Aβ40为主，而AD老年斑以Aβ42为主；脑内Aβ42/42比率增加可致Aβ沉积从脑实质迁移向血管间隙。病理学研究显示，血管Aβ沉积及其相关ICH主要位于脑叶，以脑后部如枕叶、顶叶居多，呈斑点状和分段性。这可能与枕叶血管本身就更厚些、可蓄积更多Aβ沉积有关。其他区域（包括深部灰质结构，如丘脑、脑干和基底节）的脑血管一般不受累，且限于这些区域的血管病理改变及相关血肿也非CAA引起。值得注意的是，CAA虽然与AD有关联性，但仍是一种独立疾病，90%的AD患者有病理确定的CAA，但仅25%的晚期CAA患者有AD。

研究证实，CAA初期Aβ浸润微血管结构首先累及中膜和外膜，有平滑肌细胞脱失，并由Aβ取代内膜和血管壁，无细胞性增厚。随CAA进展，血管构架严重破坏，出现有特征性的“双管腔”改变，并可有微动脉瘤形成、纤维素样坏死、透明变性和闭塞性内膜改变，而纤维素样坏死是发生ICH的主要原因。此时，有血液产物渗出血管周围。近期有证据显示，Aβ可降低紧密连接蛋白claudin1和2的表达，增加基质金属蛋白酶2、9的表达，导致血管壁完整性损害。

根据病理可以将CAA分为1型和2型。1型CAA中，Aβ主要沉积于皮质毛细血管；2型CAA中，Aβ见于软脑膜和皮质动脉、小动脉和静脉。其中1型CAA可能与AD的Aβ沉积关联更密切。

“蛋白清除衰败血管病”假说提出，Aβ生成和清除的失衡以及该肽倾向聚集和血管沉积是CAAAβ蓄积的关键因素，即CNS的组织间液（ISF）对包括神经元生成的Aβ清除能力缺陷。ISF引流主要通过称为“血管周围腔”的小动脉外膜与蛛网膜下腔和CSF连通运载，由此Aβ以逆行方式至颈淋巴系统，进而进入体循环。此通路障碍可由年龄增加、微梗死或微动脉硬化引起，并导致Aβ沉积于相应血管引起继发性损害。

载脂蛋白E（ApoE）参与ISF引流通路，与CAA危险性增加有关；其等位基因ε4可促进Aβ血管内沉积而与CAA相关联，而ε2可降低血管脆性，与ICH发生相关。

02 CAA的流行病学及发病状况

鉴于病理诊断的限制，CAA确切的患病率和发病率很难确定。  一般认为，CAA的患病率随年龄增加而增加，女性更多见，约半数老年个体可发生CAA病理现象，但55岁以下个体较少诊断CAA  。尸检研究提示，CAA在60-69岁老人中患病率为30%，70-89岁老人的患病率超过50%。

CAA在AD中常见，患病率约80%-90%。一项纳入117例确诊AD患者的研究显示，83%的患者有CAA证据。尸检证实，痴呆患者的CAA发生率明显高于非痴呆者，总发生率为84.9%；57.8%的患者有轻-中度CAA，18.9%的患者有中-重度CAA；中-重度CAA易发生ICH，并且与认知障碍和死亡危险增加有关。4项基于人群尸检研究系统性综述表明，CAA发生率在非痴呆人群中为28%-38%，在痴呆人群中为55%-69%。实际上，文献报告的CAA相关ICH尸检患者年龄均>60岁，表明年老是CAA的危险因素。

03 CAA相关临床-影像学表现及病理基础

CAA作为脑血管病理现象可致多种临床表现，也可无症状。有研究提出，约半数80岁患者可无明显临床症状，所以发现CAA有赖于临床与影像学表现结合。

（图：脑淀粉样血管病的神经影像学表现示意；a：FLAIR可见凸面蛛网膜下腔无创伤性出血；b：DWI可见微梗死；c：T2*梯度回声序列可见皮质表面铁沉积；d：CT扫描可见脑叶出血；e：FLAIR可见炎症反应；f：T2WI可见扩大的血管周围间隙；g：FLAIR可见白质高信号；h：磁敏感加权成像可见皮质-皮质下微出血。引自：Santoro JD, Pagarkar D, Chu DT, Rosso M, Paulsen KC, Levitt P, Rafii MS. Neurologic complications of Down syndrome: a systematic review. J Neurol. 2020 Sep 12. Epub ahead of print）

3.1 脑叶ICH  脑叶ICH是CAA的最常见、最具致残性的表现，是受累血管变薄变脆而破裂所致。鉴于CAA确切患病率评估困难，目前无确切CAA相关ICH发生率报告。

HelsinkiICH研究采用SMASH-U系统（结构性病损、药物、CAA、系统性疾病、高血压、未确定）作为ICH致病分类发现，CAA相关ICH占ICH的20%；而台湾地区研究发现，12%的ICH为CAA引起。然而，正常血压老年人群中CAA相关ICH占自发性ICH的74%。

鉴于CAA罹患部位以脑后部皮质、软脑膜血管为主，CAA相关ICH倾向发生于皮质和皮质下“脑叶”部位，所以受累部位对诊断和鉴别诊断CAA很重要。如高血压性脑动脉病所致ICH在相似年龄老年人中更易累及基底节、丘脑和脑干；小脑ICH可由CAA或高血压造成，小脑“表浅”部位如小脑皮质和蚓部出血更可能是CAA引起的，而临近齿状核的小脑“深部”出血则更可能是慢性高血压所致。

脑叶ICH可单发，但多为多发性。临床表现根据出血部位和大小不同，常表现为头痛、恶心和呕吐、局灶性神经功能缺损，甚至出现局灶性痫性发作、意识水平降低。头颅CT可快速发现和评估ICH情况，出血灶可延伸至凸面蛛网膜下腔、侧脑室或硬膜下腔。

CAA相关ICH复发率高。有报告，CAA相关ICH复发率达10%/年-30%/年，首次出血后第1年为最高危险年度，36%的出血发生在相同部位。近期一项对316例散发型CAA患者平均随访5年的研究发现，86例（36%）患者再发ICH。已证实，有ICH复发史或ApoEε2或ε4等位基因为CAA相关ICH复发的独立危险因素，有其他临床-影像学表现或服用抗血小板药或抗凝药也会增加CAA相关ICH及复发的风险。

日本一项平均35.3个月随访研究发现，31.7%患者有CAA相关脑叶ICH再发，平均间隔11.3个月；首次ICH后死亡率在1个月时为12.2%，12个月时为19.5%。

3.2 脑微出血（CMBs）  CMBs在MRI的表现源于脑内病理性微血管渗出血液产物被巨噬细胞吞噬并降解生成含铁血黄素沉积，累及组织的顺磁性改变在MRI的T2∗梯度回波（GRE）或磁敏感加权成像（SWI）上显示为信号脱失（低密度），其发现率根据MRI序列参数、场强不同而变化。多种脑内小血管病均可导致CMBs，CMBs在CAA患者中更常见。有病理研究证实，47.4%的CAA患者有CMBs。CMBs已成为CAA诊断的影像标志物之一。

CAA相关CMBs具有特征性，其分布与CAA相关ICH分布相似，以脑后部的枕、颞叶分布为主，可伴或不伴ICH。CMBs对CAA诊断有提示性，且ICH危险性与CMBs数量呈正相关。

CAA发生CMBs的确切机制仍不甚明确。Aβ放射性配体Pittsburg化合物（PiB）-PET研究显示，CMBs在空间上与Aβ沉积区域密切关联，即易发于CAA最严重的脑叶部位，提示有未来ICH高危性。

CMBs可无临床症状，但不断增多的证据表明，脑叶CMBs可致认知下降，提示其与高级神经功能受累有潜在关联性。RotterdamScan研究显示，脑叶CMBs与认知功能降低独立关联，特别是执行功能受累。

3.3 皮质表面铁沉积（cSS）/局灶性凸面蛛网膜下腔出血（cSAH）  cSS是指血液崩解产物限于大脑半球凸面脑沟致T2∗GRE或SWIMRI显示大脑半球表现呈曲线形信号缺失的影像表现，为CAA另一出血性标志物；病理证实，CAA患者的cSS发现率可达60.5%。需注意的是，cSS倾向发生于CMBs数量相对不多的个体，提示CMBs与cSS可能有不同的血管改变基础，但确切发病机制并未明确。观察性研究认为，cSS最可能是CAA负荷的皮质和/或软脑膜血管破裂引起急性cSAH的血液残留所致，也可能继发于脑叶ICH血液漏入或扩展至蛛网膜下腔。根据铁沉积部位和范围，此亚临床表现可为症状性或临床静止性，而受累广泛以及累及功能区（如中央沟）时则更可能引起特征性临床症状，即短暂局灶性神经病症发作（TFNE）；cSS患者TFNE发生率约14%。

TFNE也称为“淀粉样发作（amyloid spells）”，典型临床表现为复发性、刻板的、短暂发作感觉异常、麻木或肢体无力，症状在数秒至数分钟（多为2-10min）起始、播散，并常在相似时间内缓解；其发病机制不清，多认为是病损通过皮质播散性抑制机制或局灶性痫性活动引起。

Lummel等将cSS分类为局限性（≤3个脑沟）和播散性（>3个脑沟），并对113例非创伤、非动脉瘤性cSS患者的临床症状、基础病因、影像学特征进行分析后得出如下结论：（1）绝大多数患者（97%）cSS与CAA有关；（2）患者最常见的临床表现为急性ICH（49%）、TFNE（34%）和认知障碍（12%）；（3）认知障碍与播散性cSS有关，而TFNE更多见于局灶性cSS。所以，cSS不仅可致TFNE表现，还与CAA常见临床表现ICH和认知障碍有密切关联，可作为发生ICH的警示征。欧洲对CAA多中心研究显示，随访4年，无cSS、局灶性cSS和播散性cSS患者发生ICH的危险性分别为25%、29.9%和74%。

值得注意的是，TFNE临床表现类似TIA、偏头痛先兆或痫性发作，具有短时程、播散性、刻板表现的特点，特别是影像学征象有助于鉴别。本病尤其需注意与TIA鉴别，这决定着抗栓治疗决策，可以直接影响患者ICH的发生率。

另外，cSS不同于CNS表面铁沉积症（SFS）。SFS是血液崩解产物含铁血黄素沉积于幕下CNS软膜和软膜下结构，导致小脑皮质、耳蜗神经、大脑皮质以及脊髓损害。临床特征为神经性听力丧失、小脑性共济失调和锥体束征的三联征，其中共济失调较显著，且为首发症状。脑动脉瘤、血管畸形、神经外科术后以及致铁转运障碍的铜蓝蛋白缺乏症均可使含铁血黄素沉积于CNS表面，也有原因不明的原发性脑膜渗血或铁代谢障碍。不同原因的SFS发病年龄不同（14-77岁）。虽然CSF出现血性、黄变或有含铁血黄素吞噬细胞有助诊断，但SFS确诊主要依赖于脑MRI[特征为T2加权成像显示脑（以小脑和脑干显著）和脊髓表面线性低信号影]。

3.4 脑缺血性表现  除出血性改变，CAA还可引起脑缺血性表现，包括白质高密度（WMHs）、脑微梗死（CMIs）、半卵圆中心的血管周围腔扩大（CSODPVS）等。

3.4.1 WMHs  CAA与WMHs及其严重程度有强烈关联。已证实，与健康老人或AD患者相比，CAA患者WMHs更严重，枕叶及脑后部发生率更高，而皮质下U纤维、胼胝体不受累。WMHs体积与PiB PET上总Aβ负荷增高相关联。

3.4.2 CMIs  CMIs是主要位于大脑皮质的细小脑组织梗死灶（亚毫米至毫米范围）。CMIs极细小时，大体病理检查或常规结构性MRI检查无法发现，仅显微镜下可见；稍大些时，高场强（7T和部分3T）MRI可将其检出。与其他人相比，CAA患者的CMIs发生率更高。CAA尸检研究显示，CMIs发生率为37%。

然而，一些急性CMIs患者的细胞毒性水肿可在10d内被MRI DWI检测出（DWI高信号，相应ADC低信号），而数学模型评估偶尔可发现单个DWI病灶，提示全脑有数百个类似病灶。DWI对CAA和ICH患者的CMIs检出率为15%，而高场强（7T）MRI对CMIs的检出率为100%。这些病损与其他CAA影像标志物（WMHs、CMBs）相关，与常规血管病危险因素无关。CMIs对认知功能有显著影响。

3.4.3 CSO-DPVS  血管周围腔扩大（DPVS）是脑小血管病的生物标志物。CAA的DPVS主要发生在半卵圆中心，发生率高于高血压性脑动脉硬化所致的DPVS，且已被PET证实与脑血管Aβ负荷相关。所以CSO-DPVS可作为血管Aβ负荷的替代指标，反映Aβ清除失败的潜在机制。

3.5 认知障碍  认知障碍是CAA继出血性病损症状后的第二类常见表现。超过40%的CAA相关ICH患者生前有一定程度的认知下降，甚至有患者认知改变发生在ICH发生前。CAA致认知障碍与Aβ沉积有关，但并非依赖于AD病理；相关病理表现包括ICH、CMPs、cSS、WMHs、CMIs、炎症等，病损可破坏神经元环路或认知相关的关键部位，引起认知功能改变。而且，CAA不仅可独立导致认知障碍，还可降低AD的临床痴呆阈值。Honolulu-Asia Aging研究证实，CAA和AD患者均有认知障碍倾向，CAA在仅有少量AD病理改变时就有显著的认知障碍。

一项对158例极可能CAA且无ICH的非痴呆患者的随访研究发现，第1年累积痴呆发生率为14%，第5年则增至73%。CAA患者发生ICH后会促发、加剧认知障碍。近期一项纳入218例既往无痴呆的CAA患者的队列研究发现，14.2%的患者在ICH后第1年发生痴呆，而脑叶ICH者痴呆发生率更高（23.4%）。

CAA相关认知障碍可累及多个认知域，以执行功能、情景记忆和知觉处理速度受损为主，多以慢性渐进性方式发病，而ICH等卒中事件可致急性阶梯性加剧。数日至数周内快速进展性发病多意味着有自身免疫性炎症。

04 特殊类型CAA

4.1 CAA相关炎症（CAA-RI）  CAA-RI是近期认识的CAA可逆性脑病综合征亚组。此疾患脑组织小动脉壁内Aβ沉积，并有炎症和水肿病理表现。临床发病多在60-70岁，发病年龄稍小于一般CAA患者，无性别倾向。本病多为急性/亚急性发病，表现为认知和行为改变（76%）、头痛（41%）、痫性发作（31%），可有局灶性神经功能缺损症状和体征（46%）。CSF检查有可有蛋白增高（71%）和细胞数增加（45%）。头颅MRI除CAA典型表现外，还会出现皮质-皮质下白质（U纤维）单灶性或多灶性、对称性或非对称性、斑片状T2/Flair高密度病损；DSA可无明显异常发现。CAA-RI临床病程早期对大剂量皮质类固醇或环磷酰胺的免疫抑制治疗有良好反应性，少数患者可能有临床复发。

目前对CAA-RI发病机制的认识仍不足。一般认为，本病是对沉积Aβ的少见自身免疫应答，表现为淋巴细胞、巨噬细胞和多核巨细胞浸润的血管周围炎症，甚至有局部肉芽肿形成和局限性Aβ累及血管的炎症过程。这些炎症的发生机制尚不明确，但有研究发现其与ApoEε4等位基因相关。有趣的是，部分AD患者采用Aβ进行免疫接种或免疫化治疗后发生了“脑膜脑炎”综合征；而ApoEε4携带者采用抗Aβ抗体——bapineuzumab“被动免疫接种”后，MRI出现Aβ相关影像异常（amyloid-related imaging abnormalities）的“水肿”灶，支持CAA-RI是对血管Aβ免疫反应病损的理论。

4.2 遗传型CAA  遗传型CAA罕见，发病年龄小，且临床症状更严重。已有一些家族性遗传型CAA与APP突变有关（Dutch型），以及非Aβ的蛋白如胱抑素C（Iceland型）、凝溶胶蛋白、转甲状腺素蛋白编码基因突变所致CAA的报道。除Iceland型CAA外，非Aβ所致遗传型CAA罕有脑叶ICH发生。

05 CAA相关生物标志物

5.1 脑影像学标志物      脑出血性病损方面，CT为颅内大灶性出血首选检查，CMBs及cSS首选SWI-MRI检查。缺血性病损方面，T2-Flair MRI易检出WMHs、DPVS，DWI可发现急性或亚急性皮质或皮质下小梗死灶，但多数皮质CMIs不能被发现；高场强MRI可提高检查阳性率。

有报告提出，TCD和fMRI可发现视觉刺激的脑血管反应性异常，且反应性异常血管以脑后部、枕叶为主。脑血管造影对诊断CAA的意义不大。

5.2 Aβ PET  近年至少有3个Aβ结合示踪剂被美国FDA批准作为检测Aβ沉积的药物，包括Florbetapir（2012年）、PiB衍生物Flutemetamol（2013年）和Florbetaben（2014年）。但这些示踪剂不能鉴别血管与脑实质Aβ沉积，也不能确定Aβ来源。

PiB-PET研究显示，与健康对照者比较，非痴呆CAA患者PiB滞留全脑增高，并且枕叶PiB/全脑PiB比率高于AD患者。然而，在临床症状出现前Aβ沉积相关病理就可检测出PiB增高。此检查敏感性较高，特异性不高，但阴性PiB-PET可排除严重CAA。Florbetapir-PET扫描有助于鉴别CAA相关脑叶ICH与高血压性ICH。

虽然Aβ PET显像技术对CAA的诊断价值仍待确定，但有研究提出其对分析CAA转归有一定指导作用。有研究对CAA患者进行PET检查发现，示踪剂滞留部位与微出血有密切联系，且与未来大灶性出血发生有关，而脑白质疏松与全脑示踪剂滞留相关。这些现象支持CAA影像学标记与Aβ沉积存在内在联系，但确切机制仍待明确。

5.3 生化标志物  有研究显示，临床诊断CAA患者CSF内Aβ40和Aβ42水平显著降低，提示脑血管结构蓄储了Aβ40和Aβ42；而CAA相关ICH患者外周血Aβ42、Aβ40水平增高，甚至有特异性Aβ片段。相应的是，临床诊断CAA患者CSF内总tau和磷酸化tau水平较对照者增高，但低于AD患者。

5.4 自身免疫抗体  不断有CAA-RI病例报告提出，患者CSF内抗Aβ自身抗体滴度增高，且在皮质类固醇治疗后降低。该结果不仅支持CAA-RI与Aβ自身免疫有关，而且提示抗Aβ自身抗体可能可以作为疾病诊断、监测和治疗评估的标志物。

06 CAA的危险因素

如前所述，老年和AD是CAA的危险因素，同时CAA还有其他遗传性和非遗传性危险因素。

6.1 遗传性危险因素

6.1.1 ApoE基因  与AD相似，ApoE基因变异是散发型CAA的遗传性危险因素。ε4等位基因可以促使CAA病理发生，ε2等位基因与CAA的ICH和血肿扩展相关；ε4等位基因为毛细血管性CAA（CAA-1型）、CAA-RI以及CMBs的危险因素，ε2等位基因在cSS患者中占比更高。

6.1.2 其他基因  有研究提出，转化生长因子-β1基因、早老素1、α1-抗糜蛋白、脑啡肽酶、LDL受体相关蛋白、血管紧张素转换酶以及CR1（SNPrs6656401）基因多态性与CAA相关。

6.2 非遗传性危险因素

6.2.1 高血压  高血压虽不是CAA的直接原因，但可致CAA患者血管病损加剧，特别是引起血管纤维素样坏死，导致ICH。降低血压可降低CAA相关ICH的危险性。对尸检确诊CAA患者进行分析发现，发生ICH患者的高血压伴发率显著高于无ICH患者，支持高血压对CAA相关ICH作用的认识。

6.2.2 溶栓、抗凝和抗血小板治疗  不断增多的证据显示，在缺血性心脑血管病的溶栓治疗、华法林预防性抗凝治疗中，CAA是导致ICH的重要潜在基础，即溶栓、抗凝治疗是CAA发生ICH的危险因素。同时，抗血小板治疗与CAA的关系也倍受关注。对AD患者服用阿司匹林的临床观察进行汇总发现，AD患者ICH发生率（3.2%）显著高于对照者（0%），而潜在因素可能就是CAA。对老年人群横断面分析的RotterdamScan研究也提出，包括阿司匹林的抗血小板药物与CAA的CMBs和脑叶ICH有关，且CMBs是溶栓治疗、抗凝治疗中发生ICH的潜在危险因素。

6.2.3 抗Aβ治疗  研究发现，Aβ免疫治疗会导致AD患者CAA相关并发症。一项采用Aβ42免疫（AN1792）治疗的临床研究显示，免疫化患者CAA、CMBs和微血管病损的发生率比未免疫化的对照者更高；免疫治疗甚至可以导致大灶性出血及免疫性脑膜脑炎。相关机制可能是免疫化致Aβ溶解，并通过血管周围组织间隙引流途径从脑实质移出，引起CAA及其相关出血病理增加。Bapineuzumab的临床研究发现，有17%受试者发生血管源性水肿，甚至微出血等。这与引起CAA患者罹患血管渗透性改变和损害有关。

07 CAA及相关疾病的诊断

7.1 CAA的诊断  80年代前，CAA需要脑活检或血肿清除术取脑组织，甚至尸检才能确诊。1995年Greenberg等为研究ApoE与CAA关联制定了统一的CAA诊断标准，即初版Boston标准。该标准在病理学确诊的基础上将CAA特征性脑叶ICH影像表现作为诊断线索，把CAA诊断分为确诊（definite）、病理支持的很可能（probable with supporting pathology）、很可能（probable）和可能（possible）CAA四个级别，实现了临床水平的CAA诊断。然而，对初版Boston标准的有效性分析发现，该标准对临床诊断虽然特异性很高（100%），但敏感性不够高（44%）。2010年该研究小组将包括CMBs、cSS在内的新发现的CAA影像学标记纳入标准，制定了修订版Boston标准（表1），使临床很可能CAA诊断的敏感性显著提高（95%），而对特异性影响极小（81%），更易实现CAA的临床诊断，易于临床发现CAA和制定相关防治策略。

需要注意的是，各级别诊断均需排除其他疾病所致的脑损害。在实施诊断标准细则时还要注意以下问题：（1）确诊CAA时，脑组织标本应表现出严重的Aβ沉积和血管壁损害，避免轻度或偶发血管病理改变致过度诊断，特别是高龄老人可能存在散在Aβ变性。而病理支持的很可能CAA诊断时，由于取样脑组织有严重病理的几率并不高，所以脑组织病理学并不需要严重病理证据。（2）CAA的出血性病损与高血压性脑动脉病的半球深部和脑干出血不同，主要位于脑叶，所以基底节、丘脑和脑干的出血性病损可排除CAA。小脑出血可发生于CAA和高血压性脑动脉病患者，故小脑出血时既不支持、也不排除CAA可能。半卵圆中心出血极接近皮质-皮质下连接处，可作为皮质-皮质下出血；同时累及基底节、丘脑或内囊的半卵圆中心出血为深部出血。（3）多灶性出血性病损比单灶性出血对CAA诊断的支持力度更大。而大灶性出血可延伸，导致临近小灶样出血或临近cSS/cSAH；此病灶应作为单个出血性病损。CMBs数量与CAA病理程度有关。（4）年龄（55岁）是CAA临床诊断重要依据，遗传性CAA的发病年龄较小。除荷兰型、冰岛型外，其他遗传型CAA极少发生脑叶ICH。（5）修订版Boston标准的脑影像表现主要为出血性病灶，未列入缺血性表现（WMH、CMIs、DPVS等）以及Aβ示踪剂PET成像表现等新认识的CAA可能生物标志物。这些标记物的诊断价值仍待研究明确。近期一项小型（包括病理证实的14例CAA和10例非CAA患者）研究将CSO-DPVS作为附加病损分析，认为增加该指标可提高Boston标准敏感性，不影响其特异性。

7.2 CAA-RI的诊断  2011年Chung等根据临床特征和MRI表现首次提出CAA-RI诊断临床标准，并分为确诊和很可能CAA-RI。2015年Greenberg研究组根据Boston标准提出了CAA-RI临床-影像学诊断标准，分为很可能和可能两个级别，避免了病理诊断。同时，该研究比较了病理证实的17例确诊CAA-RI患者和37例非CAA-RI患者发现，该标准对很可能CAA-RI的诊断敏感性和特异性分别为82%和97%，可能CAA-RI分别为82%和68%。但该标准也未纳入CSF内抗Aβ自身抗体等生物标记，所以仍待进一步临床研究。

08 CAA及其相关疾病的防治策略

迄今为止，CAA尚无特异性治疗。目前对CAA的临床处置主要在于预防及处置偶发和复发出血事件，特别是降低ICH危险性、避免可诱发出血的各种因素。

8.1 血肿清除  对已发生ICH的治疗原则同其他原因所致的ICH。曾有研究提出，CAA相关ICH外科治疗的围手术期和术后易发生出血，但目前认为血肿清除比以前安全。一项日本调查提出，97.1%的患者无不可控术中和术后出血。CAA相关ICH的手术出血危险性并不比其他ICH高。

目前尚缺乏手术清除血肿对临床获益的随机对照研究。一般认为，可对进行性意识水平降低的中等大小血肿患者实施手术治疗，小血肿和轻微意识水平降低患者以保守治疗为主，血肿很大及嗜睡、昏迷患者手术预后差。目前无证据支持血肿清除可致复发率增加。

8.2 血压控制  大型随机对照临床研究证实，血压控制对CAA相关出血有预防作用。在培哚普利防止复发性卒中研究（PROGRESS）post-hoc亚组分析中，对培哚普利（伴或不伴吲哚帕胺）治疗高血压的CAA患者随访3.9年发现，培哚普利可降低77%的CAA相关ICH风险，无论伴否CMBs均可降低ICH的总复发率。该研究认为，CAA患者应严格控制血压。

8.3 抗栓治疗  各种抗栓治疗可增加CAA的出血危险性。（1）抗凝治疗：目前多认为CAA是口服抗凝药的禁忌证，特别是有CMBs或cSS时。所以，2016年欧洲心脏病学会提出CAA的房颤患者应避免口服华法林。然而，老年患者常合并其他需要抗凝预防的血管性疾病，此时应综合分析、评估血管血栓事件危险性和防治必要性。如发生ICH的ApoEε2患者可采用新型口服抗凝药（NOACs）替代华法林，其导致的ICH风险更低。阿哌沙班相比阿司匹林对维生素K拮抗剂治疗失败或不适于服此药物的房颤患者卒中预防（AVERROES）研究的亚组分析发现，阿哌沙班与阿司匹林有相似的CMBs状况，并且不额外增加出血风险。抗凝治疗是房颤卒中预防有效措施，在老年患者中特别多见。特别需要抗凝治疗的患者可采用NOACs或阿司匹林替代，或采用左心耳封堵术或房颤消融治疗。（2）药物溶栓或机械取栓：药物溶栓是急性缺血性卒中积极、有效的治疗方法，但既往有ICH的CAA患者不能进行静脉溶栓治疗，并且溶栓治疗也会增加既往无ICH的CMBs患者的出血危险性，有严重WMHs患者在静脉溶栓后也容易发生远隔部位出血。机械取栓对发生缺血性卒中的CAA患者的利弊分析尚缺乏随机对照临床研究。有学者认为，机械取栓不会导致<5个CMBs患者的出血并发症危险性增加，≥5个CMBs患者的利弊尚无定论。所以，不应拒绝无ICH的CAA患者或ICH区域以外的大血管闭塞患者的机械取栓治疗。（3）抗血小板治疗：抗血小板治疗可增加CAA的出血危险性，但程度低于抗凝治疗，停用此类治疗则会增加其他血管事件危险性。所以应仔细评估CAA相关ICH患者是否采用抗血小板治疗，根据个体情况制定治疗计划。如前所述，一些存在抗凝治疗指征的CAA患者可采用抗血小板治疗作为替代。包括Rotterdam Scan研究的临床观察性研究发现，ICH复发及CMBs负荷与阿司匹林治疗相关。这些研究强调CAA患者采用抗血小板治疗时应谨慎，特别是不能将CAA相关TFNE误诊为TIAs，进而进行抗血小板治疗。（4）他汀类治疗：包括积极降胆固醇治疗的卒中预防（SPARCL）的部分研究提出，他汀类药物可增加ICH或CMBs危险性。CAA患者是否可以服用他汀类药物尚有争议。近期有研究肯定了ICH患者他汀类治疗的获益作用，所以该研究提出个体患者需充分评估他汀治疗必要性。

8.4 CAA-RI的治疗  Kirshner等提出，目前CAA-RI主要采用免疫抑制治疗。大多数患者采用皮质类固醇治疗可获益，少数患者需添加氨甲喋呤、麦考酚酸吗乙酯、环磷酰胺等免疫抑制剂，也有部分患者静脉注射免疫球蛋白有效。多数患者在治疗数周内就有治疗反应性，平均72%的患者临床症状及影像学表现改善。治疗疗程可根据个体情况制定，尚无统一意见。Chung等对70例CAA-RI患者随访3d至13年发现，33%的患者死亡，而存活患者中有48%达到无症状或轻微功能障碍。

09 小结

总之，CAA在老年人中常见。在发生ICH等脑血管事件之前患者就会表现出对临床诊断有线索价值的临床-影像学表现。修订Boston标准实现了CAA及其相关疾病的临床诊断，也为老年人卒中防治带来新的观念和认识。在当今对脑卒中防治和对神经变性疾病AD发病机制认识有许多革命性进展之际，必须充分认识和掌握CAA及相关疾病的发病机制、诊断、防治策略，才能更安全、更精准做好这些老年性疾病的防治。