【财经说药】冲出他汀的重重包围——PCSK9们的突围之路

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紧跟上市爆款，分析Ⅲ/Ⅳ临床研究情况，评估市场回报风险

首款国产PCSK9单抗——信达生物新药托莱西单抗(IBI306)上市申请获得CDE受理，根据之前开展的临床研究适用人群来看，推测适应症为杂合子型家族性高胆固醇血症以及非家族性高胆固醇血症。

从PCSK9靶点药物上市，到首款国产PCSK9药物申报，被誉为“革命性”降血脂药的PCSK9抑制剂神在哪里，已上市药物的应用现状与适应症市场份额，首款国产产品发展前景如何，国内PCSK9抑制剂又将面临怎样的困境和机遇？

高脂血症

脂质在血浆中与蛋白质结合以脂蛋白的形式存在，因此血脂异常多表现为脂蛋白异常血症。中国成人血脂异常总体患病率高达40.4%，高脂血症患病率高达26.3%。有预测称人群血清胆固醇水平的升高将导致2010~2030年期间我国心血管病事件约增加920万。

家族性高胆固醇血症(FH)是一种常染色体显性遗传病，低密度脂蛋白受体(LDL-R)表达受阻，无法正常消除多余的LDL，主要表现为血清LDL-C水平明显升高。其中绝大多数的FH患者是单一等位基因突变所致，也就是显性遗传中的杂合子家族性高胆固醇血症(HeFH)，发病率约为1/500~1/200；但纯合子家族性高胆固醇血症(HoFH)双重显性基因叠加导致的疾病风险更高。

高胆固醇血症的危险之处在于，血清LDL-C升高是冠心病、缺血性脑卒中独立危险因素之一。有效控制血脂异常，对我国动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的防控具有重要意义。

现有治疗药物

过去很长一段时间内，他汀类药物一直是降血脂药物中的中流砥柱，但现阶段我国成年人血脂异常知晓率、治疗率和控制率总体仍处于较低水平，血脂异常患者的血清LDL-C达标率更是远不及格。随着高血脂伴随的各种心血管疾病发病率升高以及现有药物长期应用后出现的反应不足或不耐受，有针对性地开发新型降血脂药物已经成为临床迫切需求。

由于家族性高脂血症属于遗传性疾病，随着基因治疗药物的发展，反义寡核苷酸、siRNA技术也开始应用在药物的开发中，例如由TheMedicinesCompany开发的针对PCSK9靶点的siRNA药物Inclisiran (英克司兰，研发代码ALN-60212)，可抑制蛋白质PCSK9的翻译，目前已经获得FDA批准用于杂合子家族性高胆固醇血症(HeFH)患者的辅助治疗。

在多种新型调血脂药物中，PCSK9抑制剂被誉为革命性降血脂药。

前蛋白转化酶枯草溶菌素9抑制剂，简称PCSK9抑制剂，可以直接阻止PCSK9与LDL-R相结合，减少LDL-R分解，加强LDL-R的重吸收。抗PCSK-9单克隆抗体作用机制不同于现有的降脂药物，能在临床上检测到有效降低LDL-C水平，直接消除动脉粥样硬化、脑卒中等发病的潜在风险因素，因此被视作降血脂同时保护心血管系统的药物，有望为中国高胆固醇血症患者提供更优越的治疗选择，目前已有建议对联合调脂治疗仍不达标的FH患者加用PCSK9抑制剂。

托莱西单抗III期临床结果

托莱西单抗(研发代号IBI306)是信达生物自主研发的I类新药，也是国内进度最快、首款申报上市的PCSK9抑制剂。汇总从2021年陆续公布的3项关键临床(CREDIT-2 研究、CREDIT-1 研究和 CREDIT-4 研究)统计结果，分析托莱西单抗在主要终点降低患者低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的临床效果及安全性。

* non-FH：非家族性高胆固醇血症；HeFH：杂合子型家族性高胆固醇血症

在上述三项关键III期临床中，受试者LDL-C含量均实现了显著下降，同时关键次要终点中LDL-C水平较基线下降≥50%的受试者比例以及(Lp(a))、non-HDL-C等其他指标对比安慰剂组也有显著改善。

此前上市的两款PCSK9单抗在高脂血症适应症上的表现，同样选取LDL-C相比基线是的下降情况作为主要终点。

托莱西单抗与两款已上市产品的一个显著区别在于入组患者的LDL-C基线水平，平均基线LDL-C≥70mg/dL的数据分段其实很不明确(正常范围在80-130mg/dL)，不过有资料显示通常急性冠脉综合征人群LDL-C达标率为＜70 mg/dl，加之其受试人群同时合并了高或极高的心血管风险，可以推测托莱西单抗的适用人群与使用情形。毕竟就目前中国的心血管疾病诊出现状而言，重症疾病的保护和急救远比疾病初发阶段的预防和扭转更受重视。

经济学分析

目前来说PCSK9单抗有什么缺点，那大概就是“贵”了。目前已上市的两款PCSK抑制剂在国内定价高昂，单支中标价格都在千元左右。

从高脂血症相关临床研究结果来看，阿利西尤单抗和依洛尤单抗疗效几乎相当，在国内的上市定价两者也是不相上下——一样的贵。“卷”字诀用好了就能形成恰当的良性竞争，目前市场广泛寄希望于国产PCSK9抑制剂上市后能倒逼同类产品价格下降，以期早日实现新型调血脂药国内患者群体中的普及。

国内降血脂药市场格局

从统计数据可以看出，即使他汀类药物因集采价格一降再降，但体现在年销售额上阿托伐他汀、瑞舒伐他汀这样的大品种也基本是拦腰砍半，整体销量与销售额还远高于其他品种。他汀类药物最辉煌的时期普遍在2018-2019年左右，彼时PCSK9单抗正是初出茅庐，而目前存在着价格昂贵、可及性差等缺点的阿利西尤单抗和依洛尤单抗已经年销售额过亿、跻身他汀类药物以外其他调血脂药的销售排行榜前列，假以时日随着新药入局、民众对于血脂健康的关注度提高，广阔的市场需求仍然还在，调脂药市场的风云变幻变的是能站到万众瞩目的聚光灯下的C位选手。从降血脂药的视角来看，创新大概也就是医药行业源源不断地冲刷着沉疴旧疾的新鲜血液。

PCSK9靶点药物在研现状

表格中统计临床II期之后的产品进度，国内企业在PCSK9抑制剂开发的热情可见一斑。

目前PCSK9两款单抗及一款siRNA药物已经上市，且单抗药物均已在国内上市并通过谈判进入医保乙类目录。而在信达之后，国内恒瑞、君实、康方等企业还有多款产品在研，谁能拔得头筹迅速抢占市场，谁又会错失先机甚至黯然离场，激烈的进度竞争之下还要兼顾疗效可靠，国内高脂血症市场能否支撑起一场PCSK-9抑制剂同台竞技的善始善终，对于旁观者而言只需要坐等国产PCSK9抑制剂上市后围剿进口药物立起国内调血脂药新标杆，而对于入局者来说却是又一次注定不能行差踏错一步的新药竞技场的试炼。