ECMO期间的抗凝管理

在设备简化和新冠肺炎大流行期间需求增加的推动下，全球范围内的体外膜氧合（ECMO）使用正在增加，而出血和血栓事件仍然是一个重要挑战。对体外生命支持组织（ELSO）数据库中2010年至2017年的7579名静脉-静脉ECMO（VV-ECMO）患者的分析报告称，40.2%的患者经历了一次或多次出血或血栓事件，其中54.9%的事件中以回路中血栓最为常见。相比之下，同一数据库对11984名静脉-动脉（VA-ECMO）患者的分析报告了8457起事件，其中62.1%是出血事件。对于ECMO期间这些复杂的危重病人来说，如何平衡抗凝以防止血栓并发症和出血是临床医生一直面临的挑战。本文回顾了ECMO中抗凝血的管理。

抗凝血监测：实验室检测 实验室检测用于权衡ECMO中的血栓与出血风险，并在治疗需要体外生命支持（ECLS）的主要危重疾病之外优化患者管理，包括急性肺损伤和/或休克。除了血红蛋白、血小板计数、抗凝血酶（AT）水平等标准化检测外，具体的抗凝管理策略见图1，包括活化凝血时间（ACT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）和抗凝血因子Xa（抗Xa）。将对个别监测试验进行回顾。VV和VA-ECMO所需的抗凝水平可能有所不同，这取决于基础疾病、血栓形成风险和决定病人病情的因素。

图1：ECMO患者的最佳抗凝目标目前尚不清楚，可能随基础疾病、患者的合并症和血栓/出血风险/事件而变化。Ab，抗体：APTT，活化部分凝血活酶时间；DIC，弥散性血管内凝血病；ECMO，体外膜氧合；GI，胃肠道；HIT，肝素诱导的血小板减少症；PF4，血小板四因子；VWS，Von Willebrand综合症。

活性凝血时间（ACT） ACT是一项全血检测，评估肝素或直接凝血酶抑制剂（DTIs）的接触活化/内在凝血抑制。延长ACT的因素包括低体温、血小板功能/数量和凝血因子水平。建议ECMO的ACT范围为180-200秒。然而，ACT与其他凝血测试的相关性，包括抗Xa/肝素水平和APTT，经常是不一致的。

活化部分凝血活酶时间（APTT） APTT评估接触活化/内在凝血，如用于监测肝素和DTIs，是评估血凝块形成的测试。建议的治疗目标最初为40-50秒，然后根据出血和/或血栓形成的风险，将其滴定在60-80秒。使用的激活剂是一种磷脂（鞣花酸），根据机械或光学凝块检测来确定凝块的形成。APTT检测受抗凝血酶、VIII因子、XII因子和纤维蛋白原水平影响。对于肝素监测来说，APTT与抗Xa监测往往存在不一致的情况。APTT也可用于评估DTIs（阿加曲班和比伐卢定）。不同临床部位的变异性和治疗范围不同，应因人而异。 

抗Xa因子水平 对于普通肝素（UFH）的管理，抗Xa水平被越来越多地使用，并且与UFH水平的相关性比APTT更好。建议ECMO的目标水平在0.3到0.7IU/mL之间；但是，抗Xa水平并不能评估血凝块的形成。测试可能受到患者AT缺乏、高脂血症、凝血因子水平以及血浆血红蛋白增加和/或高胆红素血症的溶血的影响。 血栓弹力图 血栓弹力图测试是基于评估血栓的检测，使用特定的激活剂（如组织因子、鞣花酸、高岭土）来评估全血血栓的形成，通常用于出血管理评估而不是抗凝监测。 

抗凝血酶（AT） AT是肝素有效性的关键。然而，在ECMO期间，由于消耗性凝血病和其他原因，AT水平会下降。尽管使用了AT，但没有数据支持ECMO患者可以通过补充AT来改善疗效。 抗凝治疗 普通肝素 由于其可滴定性、可逆性和短效期（~1小时），普通肝素是抗凝治疗的主流。虽然抗Xa监测的应用越来越多，但它并不能提供关于血栓形成或其他影响止血平衡的因素的信息。在一个以目标为导向的治疗时代，没有数据表明维持特定的抗Xa浓度与改善结果有关，因为需要ECMO的疾病本身就影响发病率和死亡率。 肝素抵抗 肝素抵抗的定义不明确，因为目前的定义提出为>35,000单位/天，没有具体的基于体重的剂量，并基于受高凝状态和血小板增多影响较大的凝血试验。当大剂量肝素不能达到理想的APTT或ACT值时，检查抗Xa水平如果不是常规使用，在诊断上会有帮助。应仔细评估DTIs对肝素抵抗的益处与风险考虑。 阿加曲班 阿加曲班是一种合成的约500道尔顿的L-精氨酸衍生物，通过与凝血酶的单价结合可逆地抑制凝血酶。阿加曲班可能是肾衰竭患者首选的DTI，因为它可以通过肝脏消除（半衰期=40-50分钟），并且已经在重症监护室（ICU）和ECMO人群中进行了研究。 比伐卢定 比伐卢定是一种小肽（约2400道尔顿）DTI，可抑制可逆性结合凝血酶。其半衰期为20-30分钟，但在肾功能衰竭时可延长至240分钟。比伐卢定被广泛用作导管室的肝素替代品，并被报道用于ECMO。 

肝素引起的血小板减少症（HIT） 阿加曲班和比伐卢定被用于诊断或怀疑HIT需要ECMO以及其他适应症的患者。在ICU和ECMO患者中，血小板减少的原因有很多，往往使诊断具有挑战性。 总之，由于不同的抗凝试验、不同的抗凝方案，以及ECMO的结果取决于患者的基础疾病过程，优化抗凝的做法仍在不断完善。此外，较新的简化ECMO回路大大促进了其在世界范围内的应用。 肝素是ECMO抗凝的主要药剂，可以使用多种实验室测试来管理。当使用基于血栓的检测（APTT或ACT）进行常规监测时，抗Xa水平有助于确定是否达到目标肝素水平。血栓弹力图测试可用于帮助确定出血的凝血功能缺陷。对于肝素耐药患者，应考虑按体重给药，评估抗Xa水平，并进行相应的滴定。另外，改用DTI或AT补充也是潜在的考虑因素。 目前还没有统一的ECMO抗凝实践基础，因为没有基于证据的共识来指导抗凝剂、监测、治疗目标、最佳水平，以及并发症和结果的管理。对于自20世纪80年代就开始使用的模式，还有大量的研究工作要做，需要进一步研究以确定适当的目标。一种可能的临床管理办法见图1。