肿瘤免疫治疗最理想的靶标：新抗原

免疫系统识别并消除癌细胞的过程是复杂的，并受许多因素的调控，这些因素中就包括癌细胞中突变发生的质量和数量。  

其中，最重要的过程之一就是肿瘤新抗原的产生。  

肿瘤新抗原是呈现在肿瘤细胞表面上的肽，与主要组织相容性复合物（MHC）分子相结合，以蛋白质复合的形式存在于肿瘤细胞表面，可被细胞毒性T细胞受体（TCR）特异性识别，从而激活T细胞的免疫反应。  

从免疫学的角度来看，肿瘤新抗原是真正的外源蛋白，是在正常人体器官/组织中是完全不存在的。  

近年来，肿瘤精准免疫治疗取得了很大的发展，肿瘤新抗原的研究更是为肿瘤免疫治疗提供了新的研究方向。  

肿瘤免疫疗法包括肿瘤疫苗接种、过继性免疫细胞治疗 [ACT，包括了TIL（肿瘤浸润性淋巴细胞治疗）、TCR-T（T细胞受体嵌合型T细胞）、CAR-T（嵌合抗原受体T细胞）]、免疫检查点阻断（如使用PD-1/PD-L1和CTLA-4抗体）和非特异性免疫刺激（包括淋巴因子激活的杀伤细胞疗法、细胞因子介导的杀伤细胞疗法）。  

从理论上讲，新抗原是理想的免疫治疗靶标，因为它们可以被宿主免疫系统识别为非自身抗原。

因此，新抗原特异性免疫反应不容易受到复杂的免疫耐受机制的影响。另外，新抗原应该不太可能触发自身免疫反应，因为它们在正常细胞上不表达。也正因为如此，新抗原成为肿瘤疫苗以及以T细胞为基础的癌症免疫疗法中及具吸引力的靶标。基于新抗原的个体化肿瘤疫苗和过继性T细胞免疫治疗已显示出令人鼓舞的初步结果。

此外，最近的研究表明，新抗原在免疫逃逸，免疫编辑和对免疫检查点抑制剂的敏感性中具有重要作用。  

越来越多的证据表明，新抗原在以肿瘤特异性T细胞介导的抗肿瘤免疫治疗中起着关键作用：  

（1）通过新抗原的T细胞识别诱导抗肿瘤免疫反应；  

（2）肿瘤突变/新抗原负荷与免疫检查点阻断的临床结果之间存在关联；  

（3）基于新抗原的肿瘤疫苗或过继性T细胞免疫治疗显示出令人鼓舞的初步抗肿瘤作用。  

肿瘤新生抗原的发现验证和过继性免疫细胞治疗

目前，新生抗原免疫疗法在多种类型的癌症治疗方面取得了良好的效果，支持肿瘤新生抗原在临床成功的免疫治疗中的相关性的证据是令人信服的，并为这些抗原的治疗靶向提供了强有力的理论基础，也表明基于新生抗原的免疫疗法具有很大的发展前景。

然而，仍有许多问题需要解决，比如  抗原筛选的准确性、疫苗研发时间、副作用不明朗、费用昂贵  等。  

如何提高新生抗原筛选的准确性、获得有价值的新生抗原  ，更是成为突出的技术壁垒。

在大量的候选肿瘤新生抗原中，往往只有少部分才是具备免疫原性的真实新生抗原。

目前，鉴定这些肿瘤特异性新生抗原的方法主要有3种：

（1）计算机算法；

（2）质谱分析法；

（3）基于T细胞的新抗原检测

全球大多数的新生抗原研发公司选择采用高通量测序数据结合亲和力算法工具，进行肿瘤新生抗原的预测，但由于传统基因测序所预测的结果不一定会真实表达成新生抗原，因此导致新生抗原的发现具有较高的假阳性率，带来后期验证成本的巨大浪费。

质谱分析方法则可以直接鉴定真实呈递在肿瘤细胞表面的新生抗原肽段，其鉴定的原理是将肿瘤细胞表面的抗原肽从HLA分子上洗脱下来，对其进行质谱测序。

目前的质谱技术使得从细胞系和患者材料中识别数千个MHC呈递的肽序列成为可能。

质谱分析法用于新生抗原筛选的一个优势是它极大缩小了新生抗原的候选范围，并且是一个不带偏向性的方法，可以极大地提高新生抗原的筛选准确性。