TCE双抗治疗实体瘤的靶点选择

过去的一年里，双抗终有起色，3款药物获批，Roche拿下了两款。 2021年5月 amivantamab（EGFR/c-Met）获批治疗铂类化疗后进展的EGFR外显子20插入突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。 2022年1月28日Faricimab（Ang-2/VEGF-A）获批治疗糖尿病性黄斑水肿(DME)和湿性年龄相关性黄斑变性（nAMD）。 2022年6月8日mosunetuzumab（CD3/CD20）获批治疗先前至少接受过两次系统治疗的复发性或难治性 (R/R) 滤泡性淋巴瘤 (FL) 成年患者。

不过实体瘤依旧是悬而未决的难题，T细胞双抗（TCE）依旧是开发的重点（国内25%的双抗为TCE双抗，仅次于PD-1/PD-L1），本文就TCE研发中的靶点（针对癌种），略作梳理，供参考。

1. DLL3（小细胞肺癌+神经内分泌肿瘤）

DLL3（Delta-like ligand 3）是65-Kda的I型跨膜蛋白，一种Notch受体配体，在小细胞肺癌和其他神经内分泌恶性肿瘤中高度上调和异常表达，但在正常T细胞中没有表达。已经报道DLL3可以促进SCLC细胞生长、迁移和侵袭。

这个靶点，比较著名的药物是rovalpituzumab tesirine（后文简称Rova-T），但是因为3期临床不理想，2019年AbbVie（艾伯维）停止开发。

免疫细胞双抗

AMG757（Tarlatamab）：Amgen基于HLE BiTE平台开发的DLL3XCD3双抗，目前开展2期小细胞肺癌（NCT05060016）和1期神经内分泌性前列腺癌（NCT04702737）。

HPN328：基于Harpoon Therapeutics TriTAC平台开发，目前进行小细胞肺癌的1/2期临床（NCT04471727）。

BI764532：由Boehringer Ingelheim开发，目前开展1期小细胞肺癌临床（NCT04429087）。

2. EGFR

表皮生长因子受体(EGFR)是一种170Kda受体酪氨酸激酶，属于ErbB家族，参与细胞增殖、迁移和粘附的调节。EGFR在多种癌症中过表达，如结肠直肠癌(CRC)、肺癌、乳腺癌、胶质母细胞瘤和头颈部鳞状细胞癌。

该靶点比较著名的药物是默克雪兰诺的西妥昔单抗，国内批准用于用于治疗 RAS 基因野生型的转移性结直肠癌和头颈部鳞状细胞癌。

双抗，2021年强生的Amivantamab（EGFR x cMet双特异抗体）获批上市用于非小细胞肺癌的治疗。

免疫细胞桥接双抗，也有多个产品开发，比如 CytomX（(Nasdaq: CTMX) Probody™平台开发的CX-904（EGFRxCD3），2022年5月完成了实体瘤第一例患者给药(NCT05387265) 。

国内也有多家布局，如智康弘义 BC3448，时迈药业 SMET12。

3. EpCAM

EpCAM是一种40-kDaI型跨膜糖蛋白，调控细胞粘附、增殖和分化，在多种癌症中过表达，如卵巢癌、CRC、乳腺癌、肺癌和胰腺癌。其蛋白酶裂解的胞内结构域与β-catenin结合形成复合物，易位到细胞核，激活参与癌细胞增殖的基因转录，并导致肿瘤发生。

著名的卡妥索双抗（catumaxomab），就是EpCAMXCD3双抗。凌腾医药宣布在国内开展卡妥索双抗治疗非肌层浸润性膀胱癌临床研究。

国内武汉友芝友生物制药有限公司 M701（EpCAMXCD3）也开展了恶性腹水的临床1期研究（ NCT04501744）。

4. GPA33（结直肠癌）

糖蛋白A33(Glycoprotein A33，GPA33)，又称细胞表面A33抗原，是一种43kda的细胞表面分化糖蛋白，属于I型跨膜蛋白家族，参与细胞间粘附。在95%的人类结肠直肠癌中高过表达，但在其他任何组织中均未检测到。

MacroGenics 曾经基于DART开发了MGD007（GPA33XCD3）双抗，并开展了

复发/难治性转移性结肠直肠癌的临床研究（NCT03531632），不过现在其官网已经不能检索到该产品的信息。

5. HER2

EGFR2(HER2)是ErbB家族成员，185-kDa跨膜受体，HER2的激活是通过与HER2或其他ErbB家族成员（包括EGFR和HER3）形成同源或异源二聚体来实现的。它在各种癌症中过表达，如乳腺癌、胃癌/胃食管癌和结肠癌等。HER2与癌细胞的增殖和侵袭以及肿瘤的生长密切相关。

基于HER2开发了多个重磅药物，如罗氏的曲妥珠单抗（Trastuzumab，赫赛汀/ Herceptin），帕妥珠单抗（Pertuzumab，帕捷特/ Perjeta），ADC药物Kadcyla® (ado-trastuzumab emtansine)，Enhertu® (fam-trastuzumab deruxtecan-nxki)， 爱地希®维迪西妥（Disitamab Vedotin）。

HER2双抗，包括多个双表位HER2XHER2双抗，如ZW25（zanidatamab）其ASCO报答的在胃/胃食管交界处腺癌的ORR为75.8%，DcR为100%。 (NCT04276493; BGB-A317-ZW25-101)。

康宁杰瑞KN026也开始进入3期临床。

爱思迈生物EX101（HER2×CD3）进入1期临床，治疗乳腺癌和胃癌。

6. Mucin 16（MUC16）（卵巢癌）

Mucin16(MUC16)，也被称为人类碳水化合物抗原125(CA-125)，是一种高度糖基化的300-500-kDa的I型跨膜蛋白。它是卵巢癌的生物标志物。MUC16在卵巢癌中过表达，并促进了卵巢癌的进展和转移。MUC16表达增加与卵巢癌患者预后不良相关。

OncoQuest Pharmaceuticals Inc的单抗Oregovomab目前在临床阶段。

MUC16XCD3双抗

再生元REGN4018，目前在进行复发性卵巢癌的1期临床研究（NCT03564340）

优瑞科生物也有项目MUC16ecto- specific BiTEDs进入临床1期。

7. Mucin17（MUC17）（消化系统肿瘤）

MUC17是一个452-kDaI型膜相关粘蛋白，表达在胃肠道上皮细胞的顶端表面作为粘膜层的关键组成部分，MUC17的异常过表达于胃癌和胰腺癌，特别是在胃癌组织中，MUC17在大约50%的胃癌病例中过表达。

目前Amgen有1款AMG199（MUC17XCD3）双抗在临床1期，用于MUC17阳性的实体肿瘤，包括胃肠癌、胃食管交界处、结肠直肠癌和胰腺癌（NCT04117958）。

Amgen BiTE的6个靶点（Amgen官网）

8. PSMA（前列腺癌） PSMA是一种100kda的II型膜蛋白，仅在前列腺癌中过表达，其表达与肿瘤的侵袭性有关。 PSMA不仅是一种众所周知的生物标志物，也是前列腺癌潜在的治疗靶点。它在前列腺癌组织中的表达量是正常组织的100-1000倍，而且它存在于细胞表面而不脱落释放到循环中。 AMG160（acapatamab）基于安进的HLE-BiTE平台研发CD3×PSMA双抗，和BiTE不同，HLE-BiTE引入平台Fc该地区延长了药物的半衰期 ，用于治疗成人转移性去势抵抗前列腺癌，目前处于临床实践中Ⅰ期。2021年在 Phase1 b Amgen开始评价其治疗PSMA阳性非小细胞肺癌（NCT04822298）。PSMA在非小细胞肺癌高表达。

PLoS ONE 2017 2021年7月，Amgen收购Teneobio，获得TNB-585，是另外一款CD3×PSMA双抗，目前也在前列腺癌1期临床（NCT04740034）。 HPN424 是由Harpoon Therapeutics一种基于三特异性抗体TriTac平台研发（CD3/PSMA/HSA）。2021年3月，Harpoon Therapeutics因为ADA的问题宣布放弃HPN424研发。 BAY2010112 Bayer研发的CD3/PSMA双抗，1期临床（ NCT01723475）2019年完成，2019年ASCO报道相关结果，未发生5级副作用，16例患者2例出现长期反应。目前没有继续开发。 JNJ－63898081 (CD3/PSMA) 2022 ASCO Genitourinary Cancers Symposium报道了1期晚期实体瘤临床（NCT03926013）结果，39例病人出现2例剂量限制毒性，12例静脉输注病人出现2例ADA，23例皮下用药患者14例出现ADA。ADA对于此药进一步开发，显然是一个严重的阻碍。 CC-1 由德国癌症联盟（ German Cancer Consortium，DKTK）开发的PSAM/CD3双抗，目前在进行1期临床，前列腺癌（NCT04104607）和肺鳞状细胞癌（NCT04496674）。

9. CLDN18.2（胃癌）

CLDN18.2是一种23-kDa的四跨膜蛋白。它在紧密连接形成和细胞粘附中起着重要作用，胃或胃食管交界处(GEJ)癌的肿瘤特异性标记物。 只在原发性胃恶性肿瘤中过表达，但在除胃粘膜外的任何健康组织中都不过表达。 良好的靶点，竞争也足够激励。 Zolbetuximab (IMAB362) Astellas 2期胃和胃食管交界处腺癌（NCT03505320），转移性胰腺癌（NCT03816163）。 IBI389 信达生物开发CD3/CLDN18.2双抗，2022年3月完成1期临床（NCT05164458）首例患者给药。 AMG910  Amgen开发的CD3/CLDN18.2双抗，开展1期CLDN18.2-阳性胃癌和胃食管交界处腺癌（NCT04260191） 此外还有多个其他靶点CLDN18.2双抗，如启愈生物 Q-1802（PD-L1/CLDN18.2双抗），天镜生物的ABL111（4-1BB/CLDN18.2双抗），科望的 ES028（ SIRPα/ CLDN18.2） ， Sparx Therapeutics公司 SPX-101（ CLDN 18.2/PD-L1）。

10.STEAP1（前列腺癌）

STEAP1，39kda，由6个跨膜螺旋组成。在正常细胞中，STEAP1调节细胞迁移和增殖，在正常组织中表达量低或缺失。它在各种癌症中高表达，特别是在前列腺癌中，参与癌细胞侵袭和增殖，以及肿瘤发生。

AMG 509

Amgen与Xencor合作，采用Xmab技术，半衰期延长的T细胞募集性XmAb®2+1非对称STEAP1 x CD3 双特异性抗体，与罗氏的非对称CD3双特异性抗体类似，在进行前列腺癌的1期临床（NCT04221542）。

11.SSTR2

SSTR2是一种41-kDa的G蛋白偶联受体，在神经内分泌肿瘤高表达。

Tidutamab（XmAb®18087），是CD3/SSTR2双抗，目前开展了神经内分泌瘤的1期临床（NCT03411915）。

12. CEA

癌胚抗原(CEA)属于免疫球蛋白超家成员，在调节细胞相互作用、细胞粘附和免疫反应。CEA是一种最广泛应用的肿瘤物，如结肠直肠癌、胃癌和肝癌。它在90%的结直肠癌病例中高过表达，并与结直肠癌患者的预后不良密切相关。 Cibisatamab（RO6958688,RG7802）是罗氏基于其CrossMab开发的CD3/CEA双抗，目前在进行1/2期转移性结直肠癌的临床研究（NCT04826003）。 国内博安生物，也有CD3/CEA双抗（BA1202）。

13.GPC3

GPC3（Glypican3)是一种60kda的GPI锚定的膜结合硫酸肝素蛋白聚糖。它在正常的细胞生长中起着重要的作用。GPC3在多种癌症中均有过表达，如肝细胞癌(HCC)、肺鳞状细胞癌和卵巢透明细胞癌。特别是，它在70-81%的hcc中高过表达；其过表达与HCC患者的不良预后相关。 ERY974 罗氏旗下的Chugai 开发的一款CD3/GPC3双抗，2021年启动了肝细胞癌的1期临床（NCT05022927）。 国内康诺亚开发一款CD3/GPC3双抗CM350，目前开展实体瘤1期临床（NCT05263960）。

14.GD2（神经母细胞瘤）

GD2是一种1.6-kda的糖基化脂质分子，属于糖鞘脂类。它在肿瘤细胞与细胞外基质蛋白的附着过程中起着关键作用，在各种癌症中过表达，如神经母细胞瘤、黑色素瘤和小细胞肺癌，GD2过表达参与了细胞增殖。

比较著名的药物是Naxitamab又称为人源化3F8，由Memorial Sloan Kettering癌症中心的Nai-Kong Cheung教授研发，授权给Y-mAbs Therapeutics，2020年获批治疗高危神经母细胞瘤的患者。

Y-mAbs Therapeutics又基于Naxitamab构建了GD2XCD3双抗（Nivatrotamab/Hu3F8-BsAb，BiClone format），包含两个GD2肿瘤靶点的结合臂和两个T细胞的结合臂，CD3只需要最小的结合亲和力即可，避免CD3过度激活引起的相关副作用，目前在进行

神经母细胞瘤、骨肉瘤、其他实体肿瘤癌症的1/2临床研究（ NCT03860207），小细胞肺癌准备进入2期临床（NCT04750239）。

Y-mAbs Therapeutics官网

简评 ：或者基于创新的考虑，国内双抗多挤在了双免疫检查点，免疫检查点+免疫激动抗体。国际巨头们依旧在精耕细作TCE双抗，结果如何，静待未来...。

参考文献

1. Schmidt LH, Heitko¨tter B, Schulze AB, Schliemann C, Steinestel K, Trautmann M, et al. (2017) Prostate specific membrane antigen (PSMA) expression in non-small cell lung cancer. PLoS ONE 12(10): e0186280.

2. Shin, H.G.; Yang, H.R.; Yoon, A.; Lee, S. Bispecific Antibody-Based Immune-Cell Engagers and Their Emerging Therapeutic Targets in Cancer Immunotherapy. Int. J. Mol. Sci. 2022, 23, 5686. https://doi.org/10.3390/ ijms23105686

来源：闲谈 Immunology 2022-06-21