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“血液透析那些事儿”第198篇原创

上一篇聊聊 “ 促红细胞生成素 ” 那些事儿，建议收藏！ （点击浏览）说到ESAs低反应性的病因：铁缺乏、感染和微炎症状态是ESAs低反应性的常见病因，其他原因包括透析不充分、严重继发性甲状旁腺功能亢进、慢性失血、溶血、维生素B12和叶酸缺乏、实体或血液系统恶性肿瘤、骨髓增生不良综合征、血红蛋白病、铝中毒、甲状腺功能减退、使用ACEI/ARB、红细胞生成素抗体介导的纯红细胞再生障碍性贫血等。 今天想给这些病因做个解读。

首先，铁缺乏、维生素B12和叶酸缺乏：EPO的主要作用是促进红细胞增生，还能帮助非红系细胞存活和分化。而红细胞是制造血红蛋白的场所，而铁、维生素B12和叶酸是制造血红蛋白的原料。缺铁和铁利用障碍影响血红蛋白合成，故有学者称该类贫血为血红蛋白合成异常性贫血。该类贫血的红细胞形态变小，中央淡染区扩大，属于小细胞低色素性贫血。

每个月一次的血常规检查可见平均红细胞体积（MCV）低于80fl（飞升），平均红细胞血红蛋白量(MCH)小于27pg，平均红细胞血红蛋白浓度（MCHC）小于32%。

网织红细胞计数多正常或轻度增高。白细胞和血小板计数可正常或减低，也有部分患者血小板计数升高。

至于缺铁的原因，因为血液透析患者尤其是透析充分性不达标的患者，食欲较差而导致铁摄入不足；或者多种原因尤其糖尿病肾病患者由于糖尿病并发周围神经病变导致胃肠功能紊乱而出现铁吸收障碍；或由于血液透析患者长期应用抗凝剂，增加出血风险，慢性失血而铁丢失过多。

而叶酸或维生素B12缺乏或利用障碍所致贫血属于巨幼细胞贫血，该类贫血每个月一次的血常规检查可见MCV、MCH均增高，MCHC正常。网织红细胞计数可正常。重者全血细胞减少。至于叶酸和维生素B12缺乏的原因有：叶酸存在于新鲜水果、蔬菜、肉类食品中，维生素B12主要来源于动物肝、肾、鱼、肉、蛋及乳品类等食物。而血液透析患者要严格限制水分摄入，包括水果蔬菜，会导致叶酸摄入减少，尤其透析不充分的患者食欲较差，摄入动物肝、肾、鱼、肉、蛋及乳品类等食物明显减少而导致摄入不足；多种原因尤其糖尿病肾病患者由于糖尿病并发周围神经病变导致胃肠功能紊乱而出现叶酸吸收障碍；叶酸的分子量为441.14，可通过血液透析丢失，排除增加。

铁负荷过重也可引起导致ESAs低反应性，血清铁蛋白水平升高时可以引起功能性铁缺乏，铁负荷可以引起含铁血黄素沉着症、感染、心血管疾病和肿瘤的发生。研究发现，静脉应用维生素C可以增加铁的利用和转运，辅助治疗铁负荷相关的贫血。

第二，继发性甲状旁腺功能亢进症：肾功能正常的甲状旁腺功能亢进患者可有贫血表现；而在慢性肾脏病患者，甲状旁腺功能亢进有EPO治疗反应低下的原因之一，血液透析患者中继发性甲状旁腺功能亢进症的发病率很高，甲状旁腺激素（PTH）有拮抗促红细胞生成素，抑制红细胞生成的作用，可增加红细胞的脆性，缩短红细胞的寿命，所以会加重贫血。

上一篇（聊聊 “ 促红细胞生成素 ” 那些事儿，建议收藏！）提到笔者曾见过体重大约55kg的患者，每周应用rHuEPO 30000IU血红蛋白仍不达标的病例，检查甲状旁腺激素水平已经超过4000pg/ml，行手术治疗后贫血得到改善。

第三，透析充分性不足：

1956年，Marksont和Rennie等首次报道了慢性肾脏病血浆可抑制体外培养的红系祖细胞的成熟。随后，许多研究都证实尿毒症患者的血浆可抑制红系集落形成单位（CFU-E）和红系暴式形成单位（BFU-E）的增殖和血红蛋白的合成。Wallner等的研究显示，在体外培养时尿毒症血浆对骨髓细胞的抑制有剂量依赖性，表明其中存在抑制红细胞生成的毒素。

尿毒症代谢废物的积聚可能参与贫血发生的病理生理机制，这些物质包括了不同相对分子质量的一组中分子类物质。在EPO应用之前，腹膜透析比血液透析患者的贫血轻，可能的解释之一就是腹膜透析比血液透析清除中分子的效率高。在应用rHuEPO治疗时，其疗效同样受到这些抑制物活性的影响。

因此，血浆中存在的抑制红细胞生成的物质可能是肾衰竭时造成红细胞减少的主要原因之一，在肾性贫血的发生机制中起着不可忽视的作用。这些中分子物质可能有以下几种：（1）核糖核酸酶；（2）多胺：包括精胺、精脒、腐胺、尸胺等胺类；（3）多胺-蛋白质复合物；（4）甲状旁腺激素；（5）N-乙酰-丝氨酰-天冬氨酰-赖氨酰-脯氨酰（AcSDKP）；（6）喹啉酸（QA）；（7）3-羧基-4-甲基-5-丙基呋喃戊酮酸（CMPF）；（8）细胞因子。

故透析不充分可导致ESAs低反应性。

第四，感染和炎症：大量临床研究证实，各种急性和慢性感染的患者经常存在rHuEPO抵抗。最近几年认为，尿毒症是一种慢性炎症状态，即使在无明显感染或炎症状态存在时，许多终末期肾病患者急性期蛋白如CRP、铁蛋白、纤维蛋白原（Fbg）水平升高，脂质过氧化和氧化应激增强，慢性炎症状态可以引起rHuEPO抵抗。LeMeur等研究发现，尿毒症透析和非透析患者血浆AcSDKP的水平均高于正常，其中应用ACEI的患者比未用者高4倍；在应用ACEI的患者血中AcSDKP的水平与其对EPO的需要量呈正比。故应用ACEI或ARB类药物可导致ESAs低反应性。

第五，至于慢性失血，理解起来相对容易一点，血液透析患者长期应用抗凝剂，增加了出血尤其是慢性长期上消化道或下消化道隐性出血的风险；实验室经常抽血化验；透析器中残留血的损失；导管透析的患者每次上机前回抽导管内封管液，回抽量动、静脉各2ml，可加重贫血。

第六，铝中毒：终末期肾病患者由于滤过功能障碍，血中的铝不能被有效清除，高血磷时服用铝结合剂及透析液铝的跨膜转运，都会造成血铝含量增加，组织中铝蓄积。铝中毒所致贫血和rHuEPO抵抗已有较明确的阐述，铝血红素合成酶有抑制作用，从而抑制血红蛋白合成，可以竞争性地结合转铁蛋白位点而干扰铁的转运，使红细胞渗透脆性增加而引起溶血，这些患者尽管铁储存正常但表现为小细胞性贫血。

第七，甲状腺功能减低所致贫血的原因如血液中甲状腺素过少，会引起甲状腺功能减退的一系列表现，如代谢低下综合征、器官损害等，影响血液的同时导致血液系统代谢低下；甲状腺激素分泌不足会影响生物细胞的因子合成，表现为骨髓造血功能下降，导致正常细胞轻度至中度贫血；部分患者因甲状腺功能减退出现月经，表现为失血、缺铁，即小细胞色素减退性失血；少数患者因胃酸减少缺乏内因、维生素B12和叶酸，从而诱发大细胞贫血或其他贫血。

第八，红细胞生成素抗体介导的纯红细胞再生障碍性贫血(PRCA)：Casadevall总结了欧洲各透析中心1998-2001年21例患者因突然出现rHuEPO抵抗和纯红细胞再生障碍性贫血，应用放射性物质标记的EPO免疫沉淀物，均检测出高亲和力的EPO抗体。抗体产生的原因仍不清楚，一种可能的解释是，rHuEPO在生产过程中抗原性发生轻微的改变。经免疫抑制剂治疗后16例抗体消失。Csstelli等报道，大约67%的应用rHuEPO治疗的慢性肾脏病患者出现抗EPO抗体，但这些抗体不能完全中和rHuEPO或者与rHuEPO有较低的亲和力。

rHuEPO抗体介导的PRCA的处理：1）诊断：rHuEPO治疗超过8周并出现下述情况，应怀疑PRCA的可能：雪红蛋白以每周5-10g/L的速度快速下降；需要输注红细胞才可维持血红蛋白水平；血小板和白细胞计数正常，且网织红细胞绝对计数＜10000/L。确诊必须有rHuEPO抗体检测阳性的证据，以及骨髓象检查结果的支持（有严重的红系增生障碍）；2）治疗：因为抗体存在交叉作用且继续接触可能导致过敏反应，为谨慎起见，凡疑似或确诊的患者均应停用任何EPO制剂。可应用免疫抑制剂、雄激素、大剂量静脉丙种球蛋白治疗，必要时输血，最有效的治疗是肾移植。

【总结】保持rHuEPO治疗的最佳反应性对于患者的预后和节省费用具有重要意义。上述引起rHuEPO抵抗的一些因素可以纠正，如铁缺乏、维生素缺乏、继发性甲旁亢、感染、透析充分性等，在加大rHuEPO用量之前寻找可治疗的因素并给予及时的处理，使rHuEPO发挥最大的效益。

本文参考了《临床肾脏病学》（陈香美 章有康主审 刘伏友 孙林主编  人民卫生出版社出版）、《血液净化相关并发症》（李宓主编 科学出版社出版）、《内科学》（第八版）以及《血液净化标准操作规程》（2021版）等书籍，在此一并表示感谢！

【作者简介】

齐海芳

内科主治医师

心内科副主任医师

2017年因为爱好改行做血透

致力于提高肾友的生活质量

回归生活，回归社会，有尊严地活着……