信达完成2期临床首例给药，IL-23赛道还香吗？

日前，信达生物宣布其重组抗白介素23 p19亚基抗体 IBI112 在中重度活动性溃疡性结肠炎患者（UC）的2期临床研究（NCT05377580）完成首例受试者给药。

白细胞介素23（IL-23）已经成为一种关键的促炎症细胞因子，参与慢性炎症性疾病的发展，如在克罗恩病、溃疡性结肠炎和银屑病患者的活检中发现IL-23水平增加，此外使用中和抗体干扰IL-23信号通路，在不同的炎症条件下显示出疗效。

IL-23是一种促炎症细胞因子，主要由活化的树突状细胞、巨噬细胞及单核细胞等产生，其作用主要由CD4 T辅助亚群Th17、一个独特的γ/delta T细胞亚群（Tγδ17细胞）、自然杀伤T（NKT）细胞亚群和3型先天淋巴细胞（ILC3s）介导。

慢性炎症性疾病是由不受控制的免疫反应引起的，它引发了信号级联的过度激活，促进了促炎症介质的积累，最后表现为临床症状。IL-23信号传导过度的病理后果与它能够促进炎症介质的产生有关，如IL-17、IL-22、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）或目标人群的肿瘤坏死因子（TNFα）。这些致病介质促进了粒细胞和巨噬细胞的快速招募和激活，配备了广泛的工具集，以造成诱发慢性炎症的组织损伤，并最终导致临床症状的发生。

IL-23受体复合物与JAK家族成员Jak2和Tyk2有关。IL-23与IL-23R的结合促进了JAKs的激活和JAKs本身和IL-23R细胞质尾部的Tyr残基（pY）的磷酸化，通过Src同源2结构域（SH2）为STAT3单体创造对接点。活跃的Jak2/Tyk2使STAT3单体磷酸化，导致二聚体化、核转位和与靶基因启动子的DNA结合。

市场现状

杨森的Tremfya (guselkumab) 是全球第一个上市的只针对IL-23的单抗药，该药物于2017年7月获FDA批准治疗中重度斑块状银屑病，2019年年底在中国获批，2021年创收21.27亿美元，同比增长57.9%。

同样靶向IL-23的还有09年获批的乌司奴单抗（Ustckinumab），18年首次获批的Tildrakizumab和19年首次获批的Risankizumab，2021年IL-23靶向药市场总规模已经超过160亿美元，该赛道仍在保持高速增长。

上图中的Ustekinumab是全人源化的IL-12/IL-23 IgG1单抗，同时也是第一个作用IL-23/IL-17轴的生物药。IL-12和IL-23能促进T细胞分化为Th17和Th1, Ustekinumab可与IL-12/IL-23的p40亚单位结合，从而减少Th17和Th1的合成及其下游IL-17、IL-6、TNF-α等细胞因子的生成，达到治疗银屑病的目的。

其他三款药则是基于选择性结合IL-23p19亚基，从而抑制其与IL-23受体相互作用，进而抑制促炎细胞因子和趋化因子释放的。

其中针对中度至重度斑块银屑病表现最好的是Skyrizi(Risankizumab)，该药物作为后来者，敢于与Ustekinumab和阿达木单抗头对头比较，ultIMMA-1和IMMvent两个临床中PASI90、PASI100和Spga0/1关键性评价指标上Risankizumab占明显优势。

2021年底，艾伯维生物研究中心在MABs发表了Risankizumab和其他三款已上市IL-23药物的非临床比较研究数据，从亲和力、抗体效价体外测定、抗体表位定位、抗体抑制性结合模式表征、对TH17的影响和银屑病样模型体内研究等维度证明了Risankizumab的Me-better属性。（参考3）

目前Risankizumab已获FDA和EMA批准的三项适应症：银屑病性关节炎、斑块状银屑病和克罗恩病。这款药自上市以来，不断蚕食IL-23市场，同时争夺药王修美乐专利到期后的红利并进一步进攻TNF-α、IL-17等自免靶点的市场份额，当下已展现出后来居上的势头。

该药物上市首年完成3.55亿美元的销售额，2020年卖出15.9亿美元，2021年直接逼近30亿美元，同比增速高达88.7%。

在研药物

在研IL-23靶向药物中，礼来mirikizumab即将出线；国内也有包括康方生物、信达生物和荃信生物在内的一众药企在临床阶段赶路。

礼来mirikizumab是一种靶向IL-23 p19亚基的人源化lgG4单抗。

在今年消化疾病周（DDW）上，礼来公布了这款药在治疗中重度活动性溃疡性结肠炎（UC）的关键3期LUCENT-2研究中取得积极结果。mirikizumab在临床、症状、内窥镜和组织学终点方面都优于安慰剂，无论之前是否经TNF抑制剂、tofacitinib或其他生物制剂治疗失败。

在对mirikizumab的12周诱导治疗有反应的患者中，有一半接受mirikizumab维持治疗的患者（49.9%，n=182/365）在一年后达到临床缓解，而四分之一接受安慰剂的患者（25.1%，n=45/179，p<0.001）。在接受mirikizumab治疗的患者中，近三分之二的患者在12周时达到临床缓解（63.6%，n=91/143），而三分之一的安慰剂患者（36.9%，n=24/65，p<0.001）保持临床缓解。

几乎所有接受mirikizumab治疗的患者在一年后达到临床缓解，在维持治疗结束前至少三个月没有服用皮质类固醇（97.8%，n=178/182）。

安全性方面，与安慰剂相比，接受mirikizumab的患者报告严重不良事件的频率较低（mirikizumab：3.3%，n=13/389；安慰剂：7.8%，n=15/192），总体安全状况与以前一致，也与其他抗IL23p19抗体一致。

2022年第一季度，礼来向FDA提交了BLA，并在欧盟提交了市场授权申请（MAA）。如果获得批准，该药物将成为第一个也是唯一一个针对UC的抗IL23p19疗法。

国内方面目前布局IL-23的企业也不少，进度最快的是康方生物的AK-101。这款药与Ustekinumab类似，也通过与IL-12和IL-23共有的p40亚单位相结合来发挥作用。

据官方发布，AK-101治疗中重度银屑病目前正在进行3期临床招募，此前的研究数据并未披露。

紧随其后的是信达生物的IBI112，这款单抗特异性结合IL-23p19亚基，通过阻止IL-23与细胞表面受体结合，阻断IL-23受体介导信号通路发挥抗炎作用。

临床前数据显示 IBI112靶点明确，作用机制清楚，抗炎症作用显著，并在1期临床研究中验证了良好的安全性和耐受性，有望为包括UC在内的炎症性肠病和其他自身免疫性疾病患者提供更有效的治疗方案。

此外，荃信生物的IL-23p19单抗QX004N正在进行1期临床研究，适应症布局如下：

上图中未提到的QX001S为乌司奴单抗生物类似药，百奥泰也有同类药正在开展国际多中心3期研究，适应为溃疡性结肠炎，银屑病关节炎和斑块状银屑病。

值得一提的是，礼来在今年宣布放弃Mirikizumab的银屑病上市申请，要知道这款药在2020年7月公布的OASIS-2的III期研究中，与安慰剂相比达到了所有主要终点，并且击败了诺华的苏金单抗（IL-17A单抗），接受治疗16周之后，sPGA分数达到0或1、银屑病面积和严重程度指数改善90%（PASI90）和100%（PASI100）的患者比例分别为79.7%、74.4%和37.7%。

即便如此，这家公司还是选择避开银屑病领域的激烈竞争。同样在适应症上寻找出路的还有安进/艾尔建的Brazikumab，选择了克罗恩病作为第一个适应症申请上市。在中国，Brazikumab无防腐剂溶液已获批两项针对中度至重度活动性克罗恩病的临床试验。相较之下，国产IL-23靶向药的适应症布局十分集中，颇有千军万马过独木桥的味道。

参考：1.各企业官网&财报；2.Nickoloff, B. Cracking the cytokine code in psoriasis. Nat Med 13, 242–244(2007). https://doi.org/10.1038/nm0307-242；3.http://news.sohu.com/a/511079728_121124565；4.https://doi.org/10.3390/cells9092044