快报｜耐多药结核病患者应用利奈唑胺诱发神经毒性的研究

2022-07-05 17:05 中国防痨杂志期刊社

MNSI 可以作为一种简单的周围神经病变筛查工具，利奈唑胺血清谷浓度的系统监测可用于神经毒性和治疗管理的重要指标。

近日，Infection and Drug Resistance 杂志发表了一项关于耐多药/广泛耐药结核病患者使用利奈唑胺诱发神经病变的研究（Zhang P, Li W, Liu M, Zhan S, Zhang H, Deng G, Chen X. Linezolid-Associated Neuropathy in Patients with MDR/XDR Tuberculosis in Shenzhen, China. Infect Drug Resist，2022 ，15：2617-2624. doi: 10.2147/IDR.S365371. PMID: 35634579）。研究主要通过记录应用利奈唑胺过程中神经系统不良反应发生的频率，并监测利奈唑胺的血清药物谷浓度，探索血清谷浓度在预测神经毒性方面的作用。深圳市第三人民医院邓国防教授和北京结核病胸部肿瘤研究所陈效友教授为论文的通讯作者。

背景

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世界卫生组织于 2018 年将利奈唑胺纳入治疗耐多药/广泛耐药结核病的 A 组药物，利奈唑胺的疗效已在众多研究中得到充分证明，然而，在长期使用该药的患者中报道了较高的的不良事件，其中，神经毒性最常见。研究表明，利奈唑胺的剂量与不良事件风险呈线性相关，利奈唑胺谷浓度与神经毒性直接相关。在使用剂量高达 1200 mg/d的患者中神经毒性发生率高达 81%。荟萃分析报告称，在抗 MDR-TB 治疗期间，30% 的患者出现神经病变，包括周围神经炎和视神经炎，是导致早期或永久性停用利奈唑胺的主要原因之一。周围神经病变的传统确诊方法包括神经传导研究和肌电图，而视神经炎主要由眼科医生进行诊断。采用一种易于使用的筛查工具来监测药物毒性，可能有利于神经毒性的早期发现和干预。

密歇根州神经病变筛查表 (MNSI) 旨在提供一种简单的周围神经病变管理，用于筛查糖尿病患者的早期感觉运动性多发性神经病变，具有简单和无创的特点，迄今已被翻译成十多种语言，并在不同国家用于筛查早期周围神经病症状。在这项研究中，我们描述了与利奈唑胺相关的神经性不良反应，并评估了接受基于利奈唑胺治疗方案的耐多药/广泛耐药结核病患者中神经病的发生和管理。

方法和材料

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研究设计和参与者

前瞻性纳入了 2020 年 1 月 1 日至 2021 年 1 月 1 日期间确诊的利福平耐药结核病、耐多药结核病和广泛耐药结核病且年龄 > 18 岁的患者，所有患者接受以利奈唑胺为基础的抗结核治疗方案并同意在治疗期间监测其利奈唑胺谷浓度。排除标准是 HIV 阳性、严重的心血管、肝脏或血液系统疾病、其他严重疾病以及怀孕或哺乳。所有参与者在治疗开始时住院接受治疗，随后在门诊部完成治疗并接受> 12 个月随访。

利奈唑胺是本研究所有参与者治疗方案的主要药物，除了一例透析患者的剂量为 300 mg/d外，其他患者的剂量设定为 600 mg/d。治疗期间临床医生评估神经病变，并认为有必要时安排转诊给神经科医生和眼科医生进一步评估。周围神经炎采用 MNSI筛查，该筛查工具主要由两部分组成。第一个是针对足部感觉患者的自我管理问卷，得分越高表明神经性症状越多。第二部分是由健康专业人员进行的身体检查，包括评估患者足部的外观和溃疡、踝反射和振动感知。当患者的评分≥2（8 分制）时，患者被认为患有周围神经病。

视神经病变包括视力下降、视力模糊。出现任何可疑神经病症状的患者将被转诊给眼科医生进行全面的临床评估。在治疗期间至少测量一次利奈唑胺的谷浓度。测量血清谷浓度的计划时间点是在治疗 1、3 和 6 个月结束时或高度怀疑神经病变时。从治疗开始到神经病变发作的时间分为≤2个月、>2至≤6个月和>6个月。

血清药物谷浓度检查

在口服利奈唑胺前 0~30 min采集静脉血 (2 ml)，以测定利奈唑胺谷浓度。在 1 h内分离和分析血浆。高效液相色谱 (HPLC) 用于测量血清浓度。由于利奈唑胺谷浓度的参考值是 <2 mg/L，我们认为在基线或治疗期间至少一次利奈唑胺谷浓度 >2 mg/L 是高浓度并与神经病变相关。

统计分析

使用SAS 9.2进行数据分析。卡方检验用于测量两组之间的差异。以P <0.05为差异有统计学意义。

结果

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RR/MDR/XDR-TB 患者的特征和神经病变发生率

在 73 例患者中，36% (26例) 为女性，64% (47例) 为男性。平均年龄为（37.6±13.93 ）岁，7 例 (10%) 有结核病治疗史，56 例 (77%) 诊断为MDR-TB ，10 例 (14%) 为 RR-TB，5 例 (7% ) 为pre- XDR-TB，2例 (3%) 为 XDR-TB。6 例 (8%) 合并感染 HBV，5 例 (7%) 合并感染 2 型糖尿病，2例 (3%) 接受了肾移植。66 例患肺结核，6 例患有肺结核和肺外结核（骨、淋巴结、泌尿或生殖器），40% (29例) 被诊断患有神经病变（表 1）。合并用药情况见表 2。

患者的血清利奈唑胺谷浓度特点

在研究期间，观察30例患者至少有一次监测血清谷浓度 > 2 mg/L，血清利奈唑胺谷浓度与首次就诊时的年龄、体重、白蛋白水平、eGFR无关（补充图 1）。我们进一步比较了利奈唑胺每日剂量为 300 mg 和 600 mg 的患者的谷浓度，发现每日剂量为 300 mg 的患者谷浓度较低，但差异无统计学意义（P=0.26；图 1）。

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补充图1 利奈唑胺血清药的谷浓度与年龄、体重、白蛋白、GFR之间的相关性

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图1 两种剂量的利奈唑胺血清药的谷浓度比较

神经病变的类型和剂量调整

我们进一步分析了神经病变不同类型之间的特点。在 29 例神经病变患者中，20 例 (69%) 有周围神经炎，7 例 (24%) 有视神经炎，2 例 (7%) 两者兼有。对于周围神经病变患者，5 例 (25%) 在 2 个月内报告了神经病变，13 例 (65%) 在 2~6 个月内报告了神经病变，2 例 (10%) 在 6 个月后报告了神经病变。10 例 (50%) 患者被调整为每日 300 mg 利奈唑胺的较低剂量。4例 (20%) 患者已将利奈唑胺从他们的治疗方案中永久移除。对于视神经病变患者，3 例 (43%) 在 2 个月内报告了神经病变，4 例(57%) 在 2~6 个月内报告了神经病变。3例 (43%) 患者保持原始剂量，4例 (57%) 调整为每日 300 mg 利奈唑胺的较低剂量。患者中没有人将利奈唑胺从治疗方案中永久去除。从利奈唑胺停药到神经病变恢复的中位持续时间为 4~6 个月（表3）。

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