拉罗替尼——泛实体瘤靶向药物

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癌症的靶向治疗历来是基于肿瘤组织学和组织起源的分子特征。

随着拉罗替尼在中国的获批上市，标志着中国癌症的靶向治疗将从组织学特异性患者选择转移到生物标志物驱动（NTRK基因融合）的选择。

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在一个关注精准诊疗的时代，与肿瘤/组织无关的疗法已经成为一种革命性的癌症治疗新方法。

如果一款药物的批准是基于癌细胞特定的基因组异常或分子特征，而与肿瘤或组织无关，这款药物就被称为与肿瘤/组织无关的药物（Tumour-agnostic Drug/Tissue-agnostic Drug）。

2018年11月26日，美国FDA批准靶向药物larotrectinib（商品名：Vitrakvi）上市，用于治疗携带NTRK基因融合且无已知获得性耐药突变，转移性或手术切除可能导致严重并发症，没有令人满意替代治疗方案或既往治疗失败的泛实体瘤成人和儿童患者，这是美国FDA批准的首个与肿瘤/组织无关的靶向药物。

2022年4月13日，中国NMPA批准靶向药物硫酸拉罗替尼胶囊（商品名：维泰凯）上市，用于治疗经充分验证的检测方法诊断为NTRK基因融合且无已知获得性耐药突变，局部晚期、转移性或手术切除可能导致严重并发症，没有令人满意替代治疗方案或既往治疗失败的泛实体瘤成人和儿童患者。

中国迎来了首个与肿瘤/组织无关的泛实体瘤靶向药物：拉罗替尼，造福更多的中国肿瘤患者。

NTRK基因融合已被确定为泛实体瘤成人和儿童患者的致癌驱动因素。

随着中国迎来首个针对NTRK基因融合泛实体瘤靶向药物拉罗替尼，还有哪些知识点必须要了解？

一、NTRK基因融合概述

NTRK是基因叫法，TRK是蛋白叫法（NTRK基因编码TRK蛋白）。

神经营养因子酪氨酸受体激酶（NTRK）基因NTRK1、NTRK2 和 NTRK3分别编码原肌球蛋白受体激酶（TRK）蛋白家族：TRKA、TRKB 和TRKC，TRK受体蛋白通常在人类神经组织中表达，并被神经营养因子激活。

如果染色体内或染色体间发生重排导致NTRK基因家族与其他基因发生融合，便会致使TRK蛋白的结构性激活，过度激活将会导致肿瘤的发生。

关于NTRK基因融合的伴侣情况，最近一项大规模研究在899名NTRK基因融合患者中共发现了88个独特的融合伴侣，其中最常见的是ETV6-NTRK3基因融合。

ETV6-NTRK3基因融合导致TRK融合蛋白持续激活

二、NTRK基因融合流行病学

NTRK基因融合已被确定为泛实体瘤成人和儿童患者的致癌驱动因素。

总体而言，具有NTRK基因融合的实体瘤很少见，整体阳性率为 0.3%。在成年患者（≥18岁）和儿科患者（<18岁）的NTRK基因融合阳性率分别为 0.28%和 1.34%；发病率随着年龄的降低而增加，5岁以下儿童的NTRK基因融合阳性率最高，为 2.28%。在中国（或亚洲）癌症患者中，NTRK基因融合阳性率为 0.4%。

NTRK基因融合在常见肿瘤类型中的发生率非常低，例如肺癌（0.2%）和结直肠癌（0.3%）。

然而，在罕见的肿瘤中很常见，包括婴儿纤维肉瘤（90.6%），分泌性乳腺癌（92.9%），分泌性唾液腺癌（79.7%），先天性中胚层肾癌（21.5%）。

特定瘤种中NTRK基因融合的发生率

此外，NTRK基因融合事件似乎更常见于NTRK1和NTRK3基因，但原发性脑肿瘤除外（更常见于NTRK2）。

三、NTRK基因融合检测技术

临床上可用于间接或直接检测组织样本中NTRK基因融合的方法包括免疫组织化学（IHC）、荧光原位杂交（FISH）、逆转录酶聚合酶链式反应（RT-PCR）和基于DNA和/或RNA的二代测序（NGS）。

IHC可用于检测TRK蛋白过表达，但其数据解释方面存在很大的挑战。首先，IHC对NTRK基因融合不是特异性的，因为它可同时检测野生型和融合型蛋白，也就是会出现假阳性；其次对TRKC融合的检测可能会出现假阴性（表达较弱）；最后IHC缺少标准化的评分算法。所以，IHC常被推荐用于NTRK融合筛查而不用于诊断。

FISH和RT-PCR通常用于检测NTRK基因融合率高的肿瘤类型，快速且经济高效，但只能检测已知的特定融合。此外，FISH无法确认融合基因是否被转录。这时RT-PCR可作为FISH的替代或补充方法，但由于NTRK融合伴侣及截断形式太多，RT-PCR的检测仍然具有很大的挑战性和局限性。

基于DNA的NGS方法可以检测多种变异类型，但缺点是当检测到基因易位时，很难确定这些是否是导致功能性表达的融合。并且基于DNA的NGS在检测涉及大片段内含子区域的基因融合方面也不太准确。因此，基于RNA的NGS方法才是检测NTRK基因融合的首选方法，因为其具有高准确性、特异性和灵敏度。

但是，该方法可能会受到RNA质量的限制，所以根据目前的技术，初步诊断时使用的最佳方法应是基于组织DNA+RNA的NGS方法。

NTRK基因融合检测方法概述

四、NTRK基因融合临床实践 

将NTRK基因融合检测整合到常规临床实践中并选择最佳检测方式具有挑战性。一些指南已经出版，对NTRK基因融合癌症的诊断和治疗提出了建议。 ESMO推荐NTRK基因融合检测策略：在已知具有高频率NTRK融合的特定类型肿瘤中利用FISH、RT-PCR或RNA-NGS方法直接确诊；而在NTRK基因融合发生率较低的肿瘤类型中，若条件允许可使用NGS的方法直接确诊，否则可先使用IHC的方法初筛而后使用NGS（建议包含RNA）确诊。  

ESMO推荐NTRK基因融合临床检测策略

Penault-Llorca等人也提出了一种检测策略，用于在临床实践中识别NTRK基因融合癌症患者，以指导治疗决策。

该策略根据NTRK基因融合的发生率对肿瘤进行分类，并结合了每种检测方法的优势和可用性。最后建议将NGS纳入NTRK基因融合常规分析中，且首选RNA-NGS。

NTRK基因融合临床检测流程

此外，临床实践中如果有条件应选择经充分验证的NGS检测试剂盒（拉罗替尼的NTRK伴随诊断试剂盒）进行NTRK基因融合诊断，这样才能保证拉罗替尼治疗的有效性。

五、NTRK基因融合治疗选择

癌症的靶向治疗历来是基于肿瘤组织学和组织起源的分子特征。随着拉罗替尼在中国的获批上市，标志着中国癌症的靶向治疗将从组织学特异性患者选择转移到生物标志物驱动（NTRK基因融合）的选择。

拉罗替尼适用于所有年龄的NTRK基因融合的泛实体瘤成人和儿童患者，目前拉罗替尼胶囊在中国已经获批上市。

既往审批的三个多中心、开放标签、单臂临床试验的数据LOXO-TRK-14001（NCT02122913）、SCOUT （NCT02637687）和NAVIGATE （NCT02576431）显示，泛实体瘤中总体ORR为 75%（独立审查）和 80%（研究者评估），无论年龄、肿瘤类型、特定NTRK基因或融合伴侣如何，都可以看到反应。

此外，拉罗替尼是一代TRK抑制剂，其获得性耐药是不可避免的问题。目前发现拉罗替尼的耐药性可能源于NTRK基因激酶结构域内的二次突变（在靶耐药性），包括溶剂前沿取代和看门突变，或旁路信号转导机制的激活（脱靶耐药性）。正在开发的二代TRK抑制剂有望解决这些问题。最先进的药物selitrectinib和repotrectinib正处于1/2期开发阶段，初步的临床数据令人鼓舞。

二代TRK抑制剂信息

六、NTRK基因融合真实世界证据 

NTRK基因融合癌症在治疗方面取得了重大进展。但直到最近，与NTRK基因融合阴性的癌症相比，关于NTRK基因融合癌症的人口统计学、基因组特征和自然史的数据仍然有限。 Voyager-1和Voyager-2的两项真实世界研究结果表明，ALK、BRAF、ERBB2、EGFR、ROS1和KRAS在NTRK基因融合的患者中并不常见，这支持了NTRK基因融合是其所在肿瘤的主要致癌驱动因子的假设，因此强调了识别NTRK基因融合癌患者的重要性。鉴于NTRK基因融合患者同时发生其他致癌变异的可能性较低，使用靶向TRK的治疗可能会提供最大的益处，同时避免脱靶不良事件（AE）。 另外，这些研究的结果也表明，有和没有NTRK基因融合的患者的预后相似，一些研究显示NTRK基因融合癌症患者预后可能会更差，但这些没有统计学的意义。 最后，真实世界的数据研究还表明，在携带NTRK基因融合的CRC患者中，高肿瘤突变负荷 (TMB-H) 和高微卫星不稳定性（MSI-H）的发生率高于未携带NTRK基因融合的患者。因此， TMB-H和/或MSI-H的CRC患者可以被认为是NTRK基因融合的富集人群。 这些数据与之前的报道一致，即NTRK基因融合在MSI-H的CRC患者中比在MSS的CRC患者中更频繁地发生。 七、到底哪些人需要做NTRK基因融合的检测？  

1）在大多数情况下，致癌基因突变是互斥的，首先需要排除最常见的致癌基因突变，当所有实体瘤不存在其他驱动癌基因突变时，都建议进行NTRK基因融合检测；

2）NTRK基因融合检测取决于肿瘤类型，常见高频NTRK融合的肿瘤（儿童肿瘤及罕见肿瘤等）建议优先进行NTRK基因融合检测；

3）如果传统治疗方法能够治愈的患者，不太可能需要做NTRK基因融合检测，但是如果传统治疗方法的毒性太强或不可避免的情况下，建议进行NTRK基因融合检测；

4）认为适合系统治疗的患者，也建议进行NTRK基因融合检测；

5）当没有有效的全身系统治疗方法时，也建议进行NTRK基因融合检测；

6）虽然有理由在治疗后进展的患者中检测最新的样本，但NTRK基因融合可能从癌症开始就存在，而最初切除的肿瘤样本通常是足够的，所以在最初的肿瘤样本时，就可以进行NTRK基因融合检测；

7）在使用拉罗替尼治疗后出现疾病进展的患者，应进行NTRK基因检测进而确定耐药突变，如果有耐药突变，可尝试使用二代TRK抑制剂selitrectinib和repotrectinib。

综合而言，中国迎来首个针对NTRK基因融合的泛实体瘤靶向药物拉罗替尼。

虽然NTRK基因融合较为罕见，但它们可以在各种实体瘤中被发现。因此，识别患有NTRK基因融合的患者可以让他们受益于拉罗替尼的治疗，并且这种抑制剂非常有效且耐受性良好。拉罗替尼对这些患者的治疗益处超过了识别NTRK基因融合的困难。因此，无论肿瘤组织学如何，都应考虑在晚期实体瘤患者中进行NTRK基因融合检测。

文章来源：基因Talks，由医世象整理编辑 转自：医世象 2022-05-27

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