韩国宏教授：《中国肝细胞癌经动脉化疗栓塞(TACE)治疗临床实践指南(2021年版)》解读

导语

在我国，大部分肝癌患者在确诊时，已无法进行手术切除，经动脉化疗栓塞（TACE）是不可切除肝癌的重要治疗方法。2021年，中国医师协会介入医师分会结合目前肝癌TACE临床研究的进展，颁布《中国肝细胞癌经动脉化疗栓塞（TACE）治疗临床实践指南（2021年版）》，进一步规范肝癌介入治疗临床实践。

近日，在“全国肿瘤防治宣传周，肝病医师在行动”启动会暨肝癌多学科经验交流高峰论坛上，西安国际医学中心医院消化病医院执行院长韩国宏教授作《中国肝细胞癌经动脉化疗栓塞（TACE）治疗临床实践指南（2021年版）》（下称《指南》）解读报告，对《指南》更新内容详细解读，肝胆相照平台媒体部特将精华内容整理成文，以飨读者。

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经动脉化疗栓塞（TACE）已有四十余年的发展历史，经历了一系列变革和更新，如栓塞材料从传统的碘油化疗药乳剂，发展到载药微球、90Y树脂微球等。有关TACE和肝癌（HCC）的研究论文，随着时间的推移越来越多。在一系列国内外的指南中， TACE治疗都是不可手术切除肝癌的首选局部治疗方法 。

为规范肝癌介入治疗临床实践，改善肝癌患者预后，保障医疗质量和医疗安全，优化医疗资源，中国医师协会介入医师分会组织全国肝癌介入及相关领域多学科专家，结合目前肝癌TACE临床研究的进展，修订并更新形成《中国肝细胞癌经动脉化疗栓塞（TACE）治疗临床实践指南（2021年版）》。

更新要点（一）：肝癌的临床诊断标准

《指南》细化了肿瘤直径标准，增加了初诊1cm以上、有肝癌病史新发1cm以下的诊断。

1、HBV/HCV感染或有任何原因引起肝硬化者，初诊肝内直径在1cm以上的结节，动态增强MRI、动态增强CT、超声造影这3项检查中至少有2项具有“快进快出”的肝癌典型影像学特征；

2、直径≤1cm结节，若上述3种影像学检查中无或只有1项检查有典型的肝癌特征，可进行肝病灶穿刺活检或对没有活检的、活检阴性的患者每2-3个月的影像学检查并结合血清AFP水平随访；

3、对于肝癌病史患者，随诊过程中，若以上3项任何一种影像学发现肝内新发1cm以上且＜2cm病灶，且存在典型肝癌影像学表现，目前研究倾向于将其同视为确诊病灶；

4、直径＞2cm的结节，上述3种影像学检查无典型的“快进快出”肝癌特征，如需明确诊断则要进行肝病灶穿刺活检。（证据质量Ⅰa，推荐强度A）

更新要点（二）：TACE的类型

1、传统TACE（cTACE）：碘化油化疗药物乳剂加颗粒型栓塞剂的治疗方案（碘油+化疗药物+颗粒类栓塞剂），颗粒类栓塞剂包括：明胶海绵颗粒、空白微球、聚乙烯醇颗粒等；

2、药物洗脱微球TACE（DEB-TACE）：一种不可吸收的栓塞性微球，可栓塞肿瘤供血动脉，使肿瘤缺血坏死；同时又是一种化疗药物的载体，可加载化疗药物并在肿瘤局部缓慢、持续释放，维持肿瘤局部较高的血药浓度，进而进一步杀伤肿瘤细胞。 3、放射性微球TACE（TARE）：目前最常用为钇-90微球放射栓塞，是将携带有高强度放射性元素钇-90的玻璃微球或树脂微球，经导管由肝癌的供血动脉注入，放射性微球随着血流停驻在肿瘤内的微细动脉中，由近距离、高辐射剂量的β-射线杀死肝肿瘤。

更新要点（三）：TACE的适应证

参考《原发性肝癌诊疗规范（2019年版）》：Ⅱa的肝癌、排除特殊类型的BCLC C期肝癌。

1、中国肝癌分期（CNLC）Ⅱb、Ⅲa和部分Ⅲb期，肝功能Child-Pugh A级或B级（7~8分），PS评分0~2分（属于BCLC B、C期范畴）；

2、可手术切除或消融治疗，但由于其他原因（如高龄、严重肝硬化等）不能或不愿接受手术、局部消融治疗的CNLC Ⅰ期、Ⅱa期肝癌（属于BCLC A、B期范畴）；

3、部分合并肝外转移的CNLC Ⅲb期，预计通过TACE治疗能控制肝内肿瘤生长而获益者（属于BCLC C期范畴）；

4、巨块型肝癌，肿瘤占整个肝脏的比例<70%；门静脉主干未完全阻塞，或虽完全阻塞但门静脉代偿性侧支血管丰富或通过门静脉支架置放可以复通门静脉血流的肝癌（属于BCLC C期范畴）。（证据质量Ⅰa，推荐强度A）

《指南》增加TACE适用场景：

1、肝癌破裂出血及肝动脉-门静脉分流造成门静脉高压出血者；

2、高危患者根治术后（包括肿瘤多发、合并肉眼或镜下癌栓、姑息性手术、术后AFP等肿瘤标志物未降至正常范围等），辅助性或预防性TACE能降低复发；

3、肝癌切除、肝移植、消融等根治术后复发，肝功能、ECOG评分符合条件者；

4、初始不可切除肝癌手术前的转化或降期治疗，以实现转化甚至降低肿瘤分期，为手术切除、肝脏移植、消融创造机会；

5、预计肝移植等待期超过6个月，可采用TACE桥接治疗。（证据质量Ⅰa，推荐强度A）

更新TACE相对禁忌证：  

1、肿瘤占全肝比例≥70%，如果肝功能分级为Child-Pugh A或B级（7~8分），可考虑分次栓塞治疗；

2、脾功能亢进所致的外周血白细胞<3.0×109/L、血小板<50×109/L，排除化疗性骨髓抑制及合并其他疾病，可通过部分性脾动脉栓塞等纠正后行TACE治疗；

3、特殊或紧急情况（如肝癌破裂，肝穿刺活检、消融、外科手术等治疗后的出血等）可以适当放宽。（证据质量Ⅰa，推荐强度A） 

更新TACE绝对禁忌证：

1、肝功能严重障碍，Child-Pugh C级，包括严重黄疸、肝性脑病、难治性腹腔积液或肝肾综合征；

2、无法纠正的凝血功能障碍；

3、门静脉主干完全被癌栓栓塞，门静脉侧支代偿不足，且不能通过门静脉成形术复通门静脉向肝血流；

4、合并严重感染且不能有效控制；

5、肿瘤弥漫或远处广泛转移，预期生存期<3个月；

6、ECOG评分>2分、恶液质或多脏器功能衰竭；

7、肾功能障碍，血肌酐>176.8 μmol/L或者肌酐清除率<30 ml/min；

8、化疗药物或其他药物引起的外周血白细胞和血小板显著减少，白细胞<3.0×109/L、血小板<50×109/L且不能纠正；

9、严重碘对比剂过敏。（证据质量Ⅰa，推荐强度A） 

更新要点（四）：TACE基本原则

1、要求在DSA机下进行；

2、必须严格掌握治疗适应证；

3、必须强调超选择插管至肿瘤的供养血管内治疗；必须强调保护患者的肝功能；

4、必须强调治疗的规范化和其基础上的个体化；

5、如经过2次（充分寻找肿瘤侧支供血动脉或更换化疗药物）的TACE治疗后，肿瘤仍继续进展，则不适合继续原方案的TACE治疗，推荐联合消融、放疗等局部治疗或全身系统治疗，如分子靶向、免疫。 

更新要点（五）：细化TACE影像学检查

增加包括超声、PET-CT的运用。灵活运用诊断技术，提高诊断准确性。  

1、动态增强CT或MRI、超声造影是目前诊断肝癌的主要手段，需在TACE治疗前1个月内完成；对初诊患者AFP>400 μg/L，排除其他病因、高度怀疑肝癌而上述3种影像检查未能发现肝脏病灶的患者，可酌情选择肝动脉DSA检查。（证据质量Ⅰa，推荐强度A）

2、推荐使用肝细胞特异性对比剂［钆贝葡胺（Gd-BOPT）或钆塞酸二钠（Gd-EOB-DTPA）］，可提高小肝癌的检出率以及对肝癌诊断与鉴别诊断的准确性。使用纯血池超声对比剂（注射用六氟化硫微泡）的超声造影对肝癌也有很高的特异性。（证据质量Ⅱa，推荐强度B）

PET-CT或PET-MRI全身显像的优势在于：

1、对肝癌进行分期，能够全面评价淋巴结转移及远处器官的转移。（证据质量Ⅰc，推荐强度A）

2、肿瘤再分期，因PET功能影像不受解剖结构的影响，可准确显示解剖结构发生变化后或者是解剖结构复杂部位的复发转移灶。（证据质量Ⅱa，推荐强度B）

3、TACE治疗后的疗效评价，TACE治疗后的疗效评价较常规的影像学更加容易发现活性病变。（证据质量Ⅲa，推荐强度B） 

更新要点（六）：TACE围手术期实验室检查

1、血常规、尿常规及粪常规及隐血检查；

2、肝、肾功能及电解质、血氨、凝血功能检查；

3、肝炎相关检查：HBV和HCV标志物，包括乙肝两对半［乙肝表面抗原（HBsAg）、乙肝表面抗体（HBsAb/抗HBs）、e抗原（HBeAg）、e抗体（HBeAb/抗-HBe）、核心抗体（HBcAb/抗-HBc）］，HBV脱氧核糖核酸（HBV DNA）定量，丙型肝炎病毒抗体，丙型肝炎RNA测定等，评价患者慢性肝炎状态和病毒复制活跃程度；

4、血肿瘤标志物检查：AFP是临床随访甚至是诊断肝癌的重要血清学指标；可同时检测AFP异质体（AFP-L3）、异常凝血酶原（PIVKA-Ⅱ）及α-L-岩藻糖苷酶（AFU）等助诊；检测CEA、CA199和CA125等肿瘤指标，可用于肝癌鉴别诊断；

5、常规心电图：必要时完善心肌酶谱、超声心动图、冠脉CTA及肺功能等心肺功能检查；

6、传染病及基础病相关检查：如HIV的入院前检查、合并糖尿病者行血糖及糖化血红蛋白检查等。（证据质量Ⅰa，推荐强度A） 

更新要点（七）：TACE围手术期管理

1、抗病毒治疗：HBsAg阳性的肝癌患者，无论HBV DNA定量检测数值是否有增加，均需要积极抗病毒治疗（证据质量Ⅰ，推荐强度A）；推荐使用核苷（酸）类似物长期服用，如丙酚替诺福韦、替诺福韦酯或恩替卡韦等。（证据质量Ⅰa，推荐强度A）

必须密切监测HBV相关指标（如乙型肝炎两对半、HBV DNA等），一般每3~6个月复查1次，以及时发现HBV再激活并及时处理（证据质量Ⅰa，推荐强度A）

所有HCV RNA阳性的患者，均应接受抗病毒治疗。抗病毒治疗终点为治疗结束后12或24周，采用敏感检测方法（检测下限≤15 U/ml）检测血清或血浆检测不到。（证据质量Ⅰa，推荐强度A）

2、保肝治疗：对肝功能储备不佳（Child-Pugh B级）患者给予保肝、降黄疸、补充白蛋白等治疗，保肝药物以抗炎、降酶、抗氧化、解毒、利胆和肝细胞膜修复保护作用的保肝药物为主；对肿瘤负荷较大、栓塞剂量多的患者需加强水化、碱化尿液以保护肾功能，同时加强白蛋白等支持治疗和小剂量激素（甲强龙40mg或地塞米松5-10mg）的应用，以减少术后副反应。（证据质量Ⅰb，推荐强度A）

3、术后常规处理：常规术后的心电监护2-6小时，TACE治疗后常规给予保肝、质子泵抑制剂（PPI）制酸、止吐、镇痛、营养支持等对症治疗1~3d。（证据质量Ⅲa，推荐强度B） 

更新要点（八）：规范TACE临床操作要点

《指南》规范栓塞剂及化疗药物的配制方法：     化疗药物碘化油乳剂：

碘化油与水溶液的体积比通常为2∶1；

配置成“油包水”乳化剂，从而提高其稳定性；

术中配制后立即使用；

根据肿瘤的大小、数目和动脉血供的丰富程度决定碘油用量，建议每次TACE碘油用量一般15ml以下，不超过20ml；

建议在碘化油乳剂栓塞的基础上加用明胶海绵等颗粒型栓塞剂，以尽量使肿瘤去血管化，提高肿瘤坏死率。（证据质量Ⅰa，推荐强度A）

载药微球的选择： 载药微球利用阴离子磺酸盐通过离子交换机制将 带正电荷的药物 （如多柔比星、表柔比星、伊立替康、伊达比星等）加载于微球上；根据肿瘤大小、血供情况和治疗目的选择不同粒径的微球；

对于富或中等血供的肝癌，首选粒径100~300 μm的微球进行栓塞；而对于乏血供肿瘤，应选粒径75~150 μm或100~300 μm的微球进行栓塞；

对于病灶直径<3cm的肿瘤，建议根据肿瘤血供情况选用75~150 μm或100~300 μm的微球；而对于>5cm的肿瘤，可先行100~300 μm微球栓塞，再加用300~500 μm的微球进行加强栓塞。（证据质量Ⅰa，推荐强度A）

《指南》规范穿刺入路、细化血管造影流程：  

细化及规范化TACE技术操作流程：微导管超选择（段或亚段动脉）插管至肿瘤的供血动脉分支内再进行栓塞，减少对病灶周围正常肝脏的损伤。（证据质量Ⅰa，推荐强度A） 如果前一次的治疗已经造成肝动脉的永久闭塞，必须寻找并治疗肿瘤的所有侧支血管以保证临床疗效。（证据质量Ⅲa，推荐强度B）肝癌合并肝动脉门静脉瘘或者肝动脉肝静脉瘘时，必须在cTACE之前进行瘘口的封堵，或选用肝动脉灌注化疗术或其他方案。（证据质量Ⅱa，推荐强度B）在cTACE操作过程中，当注射碘化油乳剂引起血流减慢后，可注入适量颗粒栓塞剂（空白微球或明胶海绵颗粒）达到栓塞终点。（证据质量Ⅰa，推荐强度A）进行选择性较低的肝叶水平化疗栓塞治疗时，栓塞终点是供血动脉呈“干树枝”状，即在栓塞细小的肿瘤供血动脉的同时保留肝段或者肝叶动脉的通畅性，以利于再次栓塞治疗。（证据质量Ⅱa，推荐强度B） 细化及规范化拔除导管和导管鞘的相关处理：

更新要点（九）：TACE随访与疗效评价

《指南》增加对TACE预后的重视： 细化TACE随访：推荐介入治疗间隔时间为患者介入术后 至少3周以上 ；建议首次TACE术后 4~6周 时行腹部CT平扫+增强和（或）MRI平扫+增强、肿瘤标志物、肝肾功能和血常规等检查。 使用mRECIST的标准评价，根据mRECIST评价标准评价为完全缓解暂不考虑继续行TACE，继续定期复查，反之， 肝内病灶若未完全坏死（PR）、原有病灶继续增大、肝内出现新病灶（PD） ，若患者肝功能、体能状态等一般情况符合TACE手术要求，则需进行 后续TACE治疗 。（证据质量Ⅰa，推荐强度A）《指南》定义TACE的治疗终点：

更新要点（十）：再次强调基于TACE的综合治疗

TACE联合分子靶向治疗的证据越来越多，治疗理念有所变化。  

TACE联合索拉非尼：对Child-Pugh A-B级早中期的患者，TACE联合索拉非尼可改善总体生存率（推荐强度B，证据质质量Ⅱa）；同样地，TACTICSⅡ期临床研究表明，TACE联合索拉非尼对比单线纯TACE，联合组的PFS有明显改善。(推荐强度A，证据质量Ib)

仑伐替尼序贯按需TACE：对于超越Up-to-seven标准的中期患者，可将仑伐替尼分子靶向治疗升至一线治疗方案。（推荐强度B，证据质量Ⅱb）

对于低肿瘤负荷的肝癌患者，接受单纯TACE治疗即可得到明显的临床获益，对于单纯TACE疗效欠佳中负荷或高负荷的患者，应尽早开始TACE联合靶向治疗。（推荐强度B，证据质量Ⅱb）   

TACE治疗展望

目前，TACE治疗仍然存在一些争议，包括TACE在伴有PVTT的HCC中的应用、可切除性HCC术前是否应该行TACE治疗、肝移植前是否行TACE治疗以及TACE疗程及治疗时间间隔尚未有明确指导等问题，都需要未来进一步研究。   一系列TACE与靶向治疗、免疫治疗联合的方法，都在进一步探索中，未来需要更多的循证学依据，来揭示这些联合治疗是否能让肝癌患者获益、让哪些肝癌患者获益。

韩国宏教授

西安国际医学中心医院消化病医院执行院长

医学博士、主任医师、教授，博士生导师

原空军军医大学西京医院消化病医院消化介入科主任

西京医院国家消化疾病临床医学研究中心血管介入组原组长

BavenoⅦ（国际门静脉高压最权威组织）专家组成员（Faculty）

亚太原发性肝癌理事会理事(APPLE Council Member)

中国研究型医院学会介入专业委员会副主任委员

中国医师协会介入医师分会常委兼肿瘤介入专业委员会副主任委员

中国老年学学会老年病学分会副主任委员

中国抗癌协会肝癌专业委员会常委

中华医学会消化病学分会消化微创与介入协作组副组长

卫健委原发性肝癌诊疗规范专委会介入治疗组副组长（2011版、2017版、2019版和2022版）

陕西省医学会介入放射学分会副主任委员等

以第一负责人承担/完成国科金重点国际合作项目、863子课题、国家“十一五”支撑课题等10余项。2021年入选全球学者库，2020年中国消化病领域排名第6，近10年（2011-2021年）中国消化病领域排名第11，近10年（2011-2021年）影像医学排名第14，2021年中国肝病领域排名第19，入选“中国高被引学者“榜单（2020和2021）。

获2018年度第二届国家名医盛典-国之名医优秀风范称号，2011年至2018年连续八年被评为《中国名医百强榜》Top10dr。

参加十余项国际多中心肝癌靶向/免疫和/或介入治疗临床试验；设计启动了十余项团队牵头的国内多中心临床试验。2011年以来，围绕门脉高压和肝癌的多项研究成果，以第一或通讯作者在Nat Rev Gastro Hepatol、Ann Oncol、Lancet Gastro Hepatol、Gastroenterology、Gut、J Hepatol、Radiology、Hepatology、Clin Cancer Res、Am J Gastroenterol等国际权威杂志发表SCI论文154篇，单篇论著最高73.08，其中大于30分和10-30分的论著分别为11篇和12篇。