文献速递 | 脆性X综合征

脆性X染色体综合征（Fragile X syndrome，FXS）是一种神经发育障碍，因细胞中X染色体末端在特殊培养基中经诱变剂作用后可显示如同断裂的脆性部位而得名。（如图1）。脆性X综合征是导致自闭症的主要的已知遗传原因。

（图1来源：yourgenome.org）

一、发生机制

脆性X综合征是一种遗传疾病，由X染色体上的FMR1基因（脆性X信使核糖核蛋白1）突变引起，最常见的是FMR1的5’非转录区CGG（三核苷酸）重复增加导致（见图2）。

1、甲基化异常

脆性X综合征的FMR1基因位于染色体Xq27.3上。染色体带Xq27.3中FMR1甲基化导致转录基因停止表达，从而导致FMRP的减少或缺失。在显微镜下显得“脆弱”“不牢固”，这一现象使得该综合征得名。

2、FMR1基因沉默

患有脆性X综合征的个体具有FMR1等位基因完全突变，具有超过200个CGG重复，CGG重复扩增和FMR1发生甲基化，导致FMR1基因沉默及产物缺乏。

3、失去FMRP蛋白

FMRP是一种染色体结合蛋白，遍布全身，但这种蛋白在大脑和睾丸中浓度最高。这些扩展的CGG三联体重复序列被高甲基化，导致转录基因停止表达，从而导致FMRP的减少或缺失。

FMRP失活也可能导致神经元兴奋和抑制之间的不平衡。首先，神经细胞中FMRP的丢失增加了谷氨酸受体的表达。FMRP的合成通过代谢型谷氨酸受体5（mGluR5）的活性而增加，而这反过来又作为一种负反馈机制来调节mGluR活性。FMRP的缺失已被证明会降低-氨基丁酸(GABA)及其受体的合成。因此，这些神经递质的不平衡可能导致了神经可塑性的破坏。

FMRP也与离子通道的调节有关。FMRP通过与钠活化钾Slack通道相互作用，通过大电导Ca2+活化钾BK通道调节动作电位，间接参与神经递质的释放。在没有FMRP的情况下，弱的突触连接无法实现充分的神经可塑性，从而停止正常的智力发育。虽然这被认为是FXS的主要原因，但许多涉及FMRP的分子机制和一些作为FXS的生理后果尚未发现。

（图2来源：researchgate.net）

二、临床表现

1、身体特征

超过80%的FXS患者具有特征性的身体特征，包括长脸和大或突出的耳朵（见图 3）、高腭弓、关节活动度大和青春期或之后的大睾丸。最重要的FXS表现是：智力障碍（ID）、言语和语言延迟、孤独症谱系障碍（ASD）、社交焦虑、害羞、眼神接触异常、感官过度觉醒、注意缺陷多动障碍（ADHD）、攻击行为、睡眠问题、癫痫、拍手、重复行为，甚至强迫症（OCD）。超过90%的FXS男孩患有发育迟缓，50-60%的男孩被诊断为ASD。大约15-20%的FXS患者有癫痫发作，特别是ASD患者。此外，超过30%的患者存在肥胖和胃肠道功能障碍，如胃食管反流。

（图3来源：引自文献 [1]）

注：四个兄弟都具有典型的脆性X综合征的身体特征。他们都有突出的宽额头，高腭弓，关节活动度大，特别是耳廓突出。

2、行为问题

表1：在脆性X综合症中存在的常见行为问题

三、治疗

到目前为止，还没有针对FMR1基因的预突变等位基因的致病机制或其相关的医疗问题的特异性治疗方法。因此，治疗和干预措施被用于缓解特定的症状和减缓疾病的进展。其中包含非药物治疗与药物治疗。

1、非药物治疗

FXS的非药物早期干预，如物理治疗（PT）、作业治疗（OT）和言语语言治疗（SLT），分别在解决粗大和精细运动及言语语言落后，以及应用行为分析（ABA）针对共病ASD的社交缺陷方面至关重要。在儿童和青少年中，行为（父母训练）干预对于减少诸如攻击性、多动症和发脾气等行为问题是有价值的。在女性和高功能男性的个体治疗中，包括认知行为治疗（CBT）可以帮助改善焦虑、ADHD、社交缺陷和抑郁（见图4）。

（图4来源：BioRender.com）

2、药物治疗

四、FXS治疗的新途径

根据Pop等人的回顾分析，mGluR5拮抗剂可能是治疗FXS的一个很好的选择，因为它们可以调节mGluR5，mGluR5通过增强谷氨酸能信号传导在FXS的病理生理学中起重要作用，导致蛋白质合成增加和突触可塑性缺陷，包括加重长期抑郁症。目前，还没有可以直接逆转 FMRP 缺失的治疗方案；不过，更多关于这个主题的研究即将到来。

参考文献

[1]Dragana D Protic,Ramkumar Aishworiya,Maria Jimena Salcedo-Arellano, et al. Fragile X Syndrome: From Molecular Aspect to Clinical Treatment. [J].Int J Mol Sci,2022,23(4)

[2]Michael Davidson,Sneha A Sebastian,Yoanna Benitez, et al. Behavioral Problems in Fragile X Syndrome: A Review of Clinical Management. [J].Cureus,2022,14(2):e21840.

[3]Dy AB, Tassone F, Eldeeb M, Salcedo-Arellano MJ, Tartaglia N, Hagerman R: Metformin as targeted treatment in fragile X syndrome. Clin Genet. 2018, 93:216-22. 10.1111/cge.13039

[4]Thurman AJ, Potter LA, Kim K, et al.: Controlled trial of lovastatin combined with an open-label treatment of a parent-implemented language intervention in youth with fragile X syndrome. J Neurodev Disord. 2020, 12:12.  10.1186/s11689-020-09315-4.

[5]Salcedo-Arellano, M.J.; Hagerman, R.J.; Martinez-Cerdeno, V. Fragile X syndrome: Clinical presentation, pathology and treatment. Gac. Med. Mex. 2020, 156, 60–66. [CrossRef] [PubMed]