腾盛博药再度License-in，乙肝赛道已呈白热化（附全球乙肝新药进展表）

近日，腾盛博药发布公告称，已获得Vir Biotechnology一款皮下注射的研究性HBV中和单克隆抗体VIR-3434在大中华区的独家开发和商业化权利。而就在上个月月底，制药巨头葛兰素史克（GSK）在2022年国际肝脏大会上公布了其治疗乙肝药物Bepirovirsen中期数据，结果也十分乐观。

种种研究进展似乎预示着，人类距离“治愈”乙肝的目标似乎越来越近了。

1

 乙肝为何如此难治？ 

1965年，科学家在澳大利亚土著人的血清中首次发现澳大利亚抗原（AusAg），正是现在的乙肝表面抗原（HBsAg）；1970年，科学家Dane和他的同事在血清里发现了乙肝病毒颗粒，所以完整的乙肝病毒颗粒又被称作Dane颗粒。它十分之小，直径仅为42纳米。

甲、丙、丁、戊型肝炎病毒都是RNA病毒，唯独乙型肝炎病毒（HBV）是DNA病毒。乙肝病毒组成包括内核、外壳、包膜，内核含有DNA与DNA聚合酶；外壳与包膜由许多蛋白质所组成。其中，乙肝病毒的表面蛋白，称为乙肝表面抗原（HBsAg）；乙肝病毒的核心蛋白，称为乙肝核心抗原（HBcAg）；核心蛋白还有另一种蛋白，称为乙肝e抗原（HBeAg）。

乙肝病毒结构，来源：[2] 

当乙肝表面抗原（HBsAg）、乙肝e抗原（HBeAg）、乙肝核心抗体三项阳性，代表病毒复制活跃，俗称“大三阳”；乙肝表面抗原（HBsAg）、乙肝e抗体（HBeAb）、乙肝核心抗体三项阳性，病毒复制不活跃，俗称“小三阳”。

乙肝病毒进入人体的肝脏以后，能够与肝细胞表面的小蛋白结合，从而顺利地进入到肝细胞中。在乙型肝炎病毒复制的过程中，在细胞核内，可以形成共价闭合环状DNA，又称为cccDNA，然后通过cccDNA为模板，转录并编码不同的病毒蛋白。

cccDNA就像“种子”一样，半衰期非常长，很难从体内彻底清除，是长期维持乙肝病毒慢性感染和容易复发的关键因素。

乙肝病毒在人体内复制过程，来源：[3] 

当乙肝病毒侵染人体后，会不断破坏正常的肝细胞，当年龄超过40岁时，有大约25%的乙型肝炎患者有可能转变为肝硬化；肝硬化可进一步转变为肝癌，其患肝癌几率远远高于正常人。

我国是名副其实的“乙肝大国”，根据相关数据，全国现有乙肝病毒携带者约8600万人，其中约2800万为需要治疗的慢性乙肝患者；2021年中国乙肝新发病人数共计97.6万人，占全国病毒性肝炎发病人数的79.62%，占比最大。

虽然经过多年持续加强乙肝疫苗的接种，我国乙肝感染人数已经趋于稳定，但由于我国乙肝患者“存量”较大，要实现“消除乙肝”这个目标，任重而道远，因此仍需要各方在乙肝预防和乙肝治愈方面采取更有效的策略。

药物治疗成为关键。

2

“治愈”能实现吗？

当我们谈及乙肝“治愈”的时候，必须了解什么情况才能称为乙肝治愈。慢性乙肝有两种治愈类型——完全治愈（又称病毒学治愈）和临床治愈（又称功能性治愈或免疫学治愈）。

完全治愈是指血清HBsAg检测不到，肝内和血清HBV DNA清除（包括肝内cccDNA和整合HBV DNA），血清HBcAb持续阳性，伴或不伴HBsAb出现。

临床治愈是指完成有限疗程治疗后，血清HBsAg和HBV DNA持续检测不到，伴或不伴HBsAb出现，HBeAg阴转，但肝细胞内残留cccDNA可持续存在，肝脏炎症缓解和肝组织病理学改善，终末期肝病发生率显著降低。

由于cccDNA持续稳定存在，且目前缺乏针对cccDNA的特异性药物，因此完全治愈难以实现。而临床治愈是目前国内外指南推荐的理想的疗效指标，是可及的目标。因此，我们讨论的“治愈”乙肝，通常指临床治愈。

来源：[4] 

目前抗乙肝病毒药物有两大类，即口服的核苷（酸）类似物（NAs）和注射使用长效干扰素。这两大类药物分别通过不同的作用机制抑制乙肝病毒复制。

现在常用的一线口服药物有恩替卡韦（ETV）、富马酸替诺福韦酯（TDF）、富马酸丙酚替诺福韦片（TAF）和艾米替诺福韦（TMF）等。此外还有部分地区仍在使用二线口服药物，如阿德福韦酯（ADV）、替比夫定（LdT）、拉米夫定（LAM）等。核苷类似物的作用机制是阻止病毒核酸的延长，使子代病毒产量急剧下降，但是在细胞核内的cccDNA仍存在，如遇合适的时机又会大量繁殖、释放乙肝病毒。

干扰素目前用于临床主要的是聚乙二醇化干扰素α（PegIFNα）。干扰素治疗的抗病毒原理一方面是激活起体内许多抗病毒基因，直接杀灭肝细胞内的病毒；另一方面可调动体内多种免疫细胞，直接杀伤有病毒躲藏的肝细胞。有研究表明干扰素治疗可以摧毁潜藏在肝细胞核内的cccDNA，使cccDNA减少，从而达到临床治愈。干扰素治疗虽然具有一定的副作用，但它仍是目前取得临床治愈最主要的的武器。

中国市场上的HBV药物 来源：腾盛博药招股书

随着更多创新型治疗乙肝药物，尤其是可提供功能性治愈的药物出现，考虑到中国HBV疫苗接种可得性的提高，预期中国乙肝治疗市场将从2019年的16亿美元大幅增长至2029年的89亿美元，复合年增长率达到18.9%。

这仅是国内市场，实际上，全球范围内都未有乙肝治愈药物上市，因此市场注定极为可观。也难怪全球主流药企都在乙肝治愈方面开展攻坚战。

3

“希望之光”有哪些？

目前围绕着乙肝的功能性治愈，研发思路非常多。这些研发思路大体可以分为两类，一类是直接抗病毒药物，靶向病毒干扰乙肝病毒复制过程；另一类是间接抗病毒药物，即靶向人体免疫系统来攻击乙肝病毒。

直接抗病毒药物已经衍生出多条技术路线，包括干扰和破坏病毒RNA的siRNAs疗法、干扰HBV进入肝细胞的进入抑制剂、干扰病毒DNA蛋白形成的衣壳抑制剂、干扰HBsAg产生的HBsAg抑制剂、与病毒mRNA结合以防止病毒蛋白形成的反义RNA以及基因编辑。

间接抗病毒药物包括治疗性疫苗、激活先天免疫系统的化合物如TLR-8激动剂、诱导程序性细胞死亡的化合物、单抗、PD-1/L1抑制剂。

此外，还包括FXR激动剂、控制HBV聚合酶的其他技术路线。

据不完全统计，全球范围内，进入不同研究阶段的治疗乙肝药物在研项目已超过100个，进入临床项目有67个。（详见文末图表）

本文开头提到的葛兰素史克（GSK）Bepirovirsen算是研究进展比较靠前的项目。根据其B-Clear IIb临床试验结果显示，慢性乙肝患者在接受24周Bepirovirsen治疗后，乙肝表面抗原（HBsAg）和乙肝病毒DNA的水平降低，约29%的患者达到了功能性治愈。

而国内在研药物方面，也已经有许多个项目进展不错。

东阳光药的甲磺酸莫非赛定（Morphothiadin，GLS4）是一款HBV核衣壳蛋白装配抑制剂，该药物已在单药治疗和联合疗法中均显示出有效的抗病毒活性。数据显示，甲磺酸莫非赛定是所有疗法中已证实可明确抑制s抗原、e抗原的小分子化合物，可抑制cccDNA这一实现乙肝治愈不可或缺的靶点。目前，该药物的慢性乙肝适应症Ⅲ期临床试验正在进行。

腾盛博药专注于传染病治疗领域，旗下有多款治疗慢性乙肝的在研项目，核心产品BRII-179是一款自VBI公司License-in的治疗性疫苗，目前已完成的Ib/IIa期临床研究机制的验证；BRII-835是一种小的干扰核糖核酸(siRNA)，自Vir公司License-in，目前已启动BRII-835的II期临床试验研究准备。加上本文开头的中和单克隆抗体VIR-3434，腾盛博药的HBV在研项目日渐齐全。

歌礼制药的可皮下注射PD-L1抗体ASC22（恩沃利单抗）联合核苷（酸）类似物治疗慢性乙肝的中国IIb期临床试验正在进行，并已取得良好中期结果。中期数据分析显示，在每2周给药1次的1mg/kg ASC22联合核苷（酸）类似物组中，观察到乙肝表面抗原下降，其中在基线乙肝表面抗原≤500 IU/mL的患者中降幅更明显。如果PD-1/L1治疗乙肝能够最终取得良好的疗效，那么这一热门靶点又将焕发新生。

广生堂的乙肝药物研发实力在国内也是首屈一指。日前，广生堂发布公告称，旗下乙肝治疗创新药GST-HG121（HBsAg抑制剂）的I期临床试验获伦理委员会通过，I期临床试验即将进入实质性开展期；此外，其另外2款乙肝创新药GST-HG131（HBsAg抑制剂）、GST-HG141（衣壳抑制剂）等多项发明专利于近日获全球多国授权。广生堂是国内唯一同时拥有替诺福韦、恩替卡韦、拉米夫定、阿德福韦酯四大核苷（酸）类抗乙肝病毒药的企业，且四大抗乙肝病毒药物已全线过评。

此外，恒瑞医药、齐鲁制药、百济神州、正大天晴等国内大制药厂也布局了若干个乙肝药物研发项目。

4

 结语 

疾病犹如一座座高峰阻挡着人类前进的步伐，但是随着技术的不断进步，各种疾病正在被不断地攻克。乙肝作为顽疾之一，虽然完全治愈的希望渺茫，但通过各种各样的技术手段合成的药物，达到功能性治愈的目标已经近在咫尺。

我们高兴地看到，在这个进程中，出现了越来越多中国制药企业的身影，这真是国人之幸。后续发展如何，盛杰前沿还将持续关注。

附表：全球乙肝新药进展

（盛杰前沿整理）

参考资料：

[1] 各大上市公司公告、官网、招股书

[2] 《乙肝病毒：由DNA与蛋白质组成！》https://www.163.com/dy/article/E8IH6PA90514OG1N.html

[3] 《乙肝检测又增新技能，HBV pgRNA初现锋芒！》http://www.360doc.com/content/20/0407/22/11257249_904512876.shtml

[4] 《针对进入步骤，丁肝合并乙肝创新药Bulevirtide，发现和开发过程 》https://www.sohu.com/a/507666027_100042270

[5] 《不要“肝”着急｜慢乙肝的“治愈时代”》，https://baijiahao.baidu.com/s?id=1709752698834003913&wfr=spider&for=pc

[6] 《“沉默杀手”乙肝，会迎来完全治愈的那天吗？》，https://new.qq.com/omn/20220516/20220516A086TH00.html

[7] 《为获取全球乙肝新药信息肝霖君对乙肝新药信息做了系统整理》，https://www.cn-healthcare.com/articlewm/20220629/content-1391935.html

声明：以上内容综合整理自网络，系传递更多信息之目的，本文观点仅代表作者本人，并不代表盛杰前沿立场，欢迎交流补充！