奥希替尼耐药后的最新治疗策略

对于这个传统的EGFR来讲，对于那些经典突变，21世纪以来的免疫靶向药已经可以解决绝大部分的问题。一二三代药物很大程度上延长患者的生存时间和生活质量，但是EGFR相关突变还需要解决很多问题。   

一、EGFR突变治疗的困境

图1 EGFR突变在非小细胞肺癌当中存在的问题

例如非小细胞肺癌EGFR突变后续的治疗，免疫治疗，后续的基因检测，还有在肺癌当中早期的应用，临床当中的新辅助都是还是需要大量的证据去实践去证明。      

二、奥希替尼耐药

但是获得性的耐药还是成为临床上不得不面对的难题，经典的EGFR敏感突变既接受过奥希替尼的治疗也接受过含铂的化疗。也就是对于这个部分的患者来讲，他后续的治疗选择还是比较有限的。使用二线的化疗或者是二线的免疫治疗它的客观有效率仅在10%左右。

常见的奥希替尼耐药前的治疗方案

1.首先进行奥希替尼治疗，然后进行含铂治疗的经典方案

2.先用一代的EGFR-TKI然后使用奥希替尼进行治疗，奥希替尼耐药之后再进行一个化疗的治疗方案。

3.其它未完全统计的治疗方案

面对克服奥希替尼耐药的这个临床难题：

第一种原因就是EGFR依赖性的耐药，即EGFR的再次突变，三代药的耐药突变例如C797X等位点出现再次突变，造成的奥希替尼失去疗效。

第二种耐药机制也就是旁路激活，那么这个旁路的激活即可能是MET的扩增或者是过表达，还有可能是其它基因的激活包括HRE2、RET等。这些旁路的激活可能会导致下游的信号持续的激活。

第三种可能就是组织学类型的转化，就是小细胞肺癌的转化，大概占奥希替尼耐药的10%左右。

图2 奥希替尼耐药治疗策略

面对上述的三种情况，这个时候就需要对治疗的方式进行切换。所以对于这三种耐药机制，针对性地提出来集中克服概念。新出现的靶向药物对于以上的奥希替尼耐药也寻找出一些抑制方式，比如新出现的埃万妥单抗（AmIvamab)联合拉泽替尼（Lazertinib）因为EGFR新的耐药突变还是依赖原有通路，因此呢对于这个双特异性的埃万妥单抗，一方面可以与EGFR的胞外的部分进行结合，从而阻滞这条信号的激活，还有就是如果是类似MET的旁路激活埃万妥单抗也可以阻断这个信号的通路。 对于其它的耐药机制包括HRE2等突变目前来看主要还是选择其它药物的联合。例如一些正在研发的ADC药物的疗效还是值得期待的。面对肺癌的组织学类型的转变则就是选择一个新的治疗方案了。  

三、ASCO最新研究

与之相关的研究CHRYSALIS-2 也分为四个研究队列，今年的ASCO主要是报道了他们第一个队列的数据，总体的入组人数是162人。主要研究终点是ORR，次要的终点是DOR、PFS、OS等。

图3 CHRYSALIS-2 研究设计

在162例患者中， BICR评估的ORR为33%，其中1例完全缓解（CR）和32例部分缓解（PR），临床获益率（CBR）为57%。中位随访时间为10个月，中位DOR为9.6个月，中位无进展生存期（PFS）为5.1个月，中位总生存期（OS）为14.8个月。   

在完成所有标准治疗包括多线治疗后进展的EGFR突变NSCLC患者中， Amivantamab联合Lazertinib表现出持久的抗肿瘤活性，与既往研究结果对比后发现是否化疗并不影响这一联合方案的疗效，并且安全性可控。

  参考文献 1. Robichaux JP, Le X, Vijayan RSK, et al. Structure-based classification predicts drug response in EGFR-mutant NSCLC. Nature (London). 2021;597:732-737. 2. 2022 ASCO Oral 9006 若有侵权请联系删除

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