【爱儿小醉】七氟烷麻醉中血管升压药物对幼猪宏观循环和微循环的影响的有创和无创性监测评估:一项随机对照试验

复旦大学附属儿科医院

 前言  

在围手术期，许多与麻醉管理或手术相关的因素都可能会影响机体氧供和氧需之间的平衡而导致器官灌注不足。因此，在术中麻醉管理中充分评估氧的需求和供应是必要的。当宏观循环和微循环之间存在不一致时，这尤其具有挑战性。

微循环受各种神经体液、肌原性和代谢系统调节。这些自动调节机制的改变会导致组织氧合不足或者器官功能障碍。虽然乳酸和中心静脉血氧饱和度可能反映微循环的恶化，但这些标志物往往是延迟的和非特异性的，并可能受到代谢变化的影响。现有的实时评估微循环方法是通过舌下区域旁流暗视野成像，来测量红细胞流速(RBCv)，这是器官灌注、血红蛋白运输和氧合的决定因素。此外，有研究表明，RBCv与肾脏和内脏灌注的变化之间有着良好的相关性。

作为宏观循环的指标，心输出量(CO)监测仍是指导危重患者和大手术期间治疗的基础部分。通过肺动脉导管(带用swan-Ganz探头)，基于热稀释法来测量CO，是这一监测技术的金标准。但其有创性限制了常规临床应用。另一种侵入性较小的技术，脉搏指数连续轮廓(pulse index continuous contour, PiCCO)，也是一种基于跨肺热稀释法的方法。脉搏轮廓分析和间歇性经肺热稀释已被验证为一种准确和可重复的评估CO的工具，与金标准肺动脉导管的一致性很好。也有无创测量技术用于围术期常规评估CO。食管多普勒 (CardioQ-ODM)可以实时监测血流动力学，对发现CO的变化具有高度敏感性。而最近，另一种基于电导率变化测量的无创性技术(ICON)，也已被推广为一种潜在的持续监测CO的替代方法。然而，这些无创性技术对检测不同血流动力学情况下CO变化的价值，特别是在儿童人群中，依然缺乏足够的证据。

本文给大家介绍近期发表于《Pediatric Anesthesia》杂志的题为“Invasive and non-invasive assessment of macro-and micro-circulatory effects of vasopressors during sevoflurane anesthesia in a pediatric experimental model: A randomized trial”的文章，来自日内瓦的Rita Kallab等人，对上述无创监测技术与PiCCO进行了比较，评估它们能否反映深麻醉下及使用升压药后的宏观循环和微循环变化。

方法

伦理声明 

本研究的伦理批准由日内瓦州动物福利委员会和瑞士日内瓦日内瓦大学实验伦理委员会(主席AstridRod博士) 于2019年2月7日提供。所有执行的程序都遵循了动物研究，体内实验报告指南，并符合现行的瑞士动物保护法。

麻醉方案 

幼猪预先肌肉注射0.75mg/kg咪达唑仑（罗氏）、0.1mg/kg氟哌啶醇 （氟哌啶醇，杨森-西拉格Ag）和25μg/kg阿托品（比塞尔 ）的混合物。吸入七氟醚（七氟醚，艾伯维公司）诱导麻醉，15 min后呼气末浓度达到5%。在通过面罩自主呼吸获得足够的麻醉水平后，使用22G导管的耳静脉置管来确保血管通路。在利多卡因局部浸润后，然后进行手术气管切开术，并置入 4.5mm大小的气管插管。持续输注芬太尼(10μg/kg/h，50μg/ml)和阿曲库溴铵(1mg/kg/h，2.5 mg/ml，GSK)，七氟醚降低至呼气末浓度至3%。容量控制模式(Primus，DragerGmbH)机械通气，吸入氧气浓度50%，潮气量7ml/kg，呼吸频率30-35/min，呼气末正压设置为 5cmH2O。实验结束时，根据瑞士兽医指南，通过静脉注射戊巴比妥(200mg/kg)处死动物。该实验模型符合3R标准，所有动物都在全麻下牺牲，可能遭受的痛苦被限制在最低程度。 

动物的准备和监测 

通过监测双谱指数来确定麻醉的深度。通过SpO2持续监测心率和氧饱和度，传感器放置在尾部周围。放置耻骨上导尿管，以避免尿潴留，并确保充分监测水平衡。连续监测心电图和体温。采用热敏电阻尖端的股动脉导管((Pulsiocath, Pulsion Medical system, 3F,7cm)右股动脉手术插管，进行血气采样，连续动脉血压监测，使用PiCCO(PiCCOPlus，Pulsion Medical Systems)监测系统进行血流动力学测量。通过PowerLab数据采集硬件(PowerLab，AD 仪器)和LabChart软件(AD仪器)的计算机连续显示和记录平均动脉压(MAP)。插入两根中心静脉导管进行注射冷液热稀释测量和血管升压剂给药（分别为颈静脉和股静脉，3腔5F5cm）。

心排血量评估

采用单指标经肺热稀释技术测定CO。通过中心静脉注射3ml(<5°C)生理盐水，用热敏电阻尖端股动脉导管测量温度，获得CO值 。通过对热稀释曲线的分析，可以计算出CO。

对于无创CO监测，经口置入食管多普勒探头，并连接到CardioQ- ODM监测仪。固定探头的定位，以获得最佳的心搏出量信号。第二种非侵入性技术使用Osypka Cardiotronic的ICON监测仪测量CO ，基于收缩和舒张之间的主动脉血流变化引起的胸电生物阻抗的变化。两个粘合剂表面电极放置在左颈动脉区，两个放置在左胸区。

微循环评估 

舌下微循环监测采用SDF成像系统(Microvision Medical B.V.)。简单地说， 该技术是基于分光光度法分析舌下区红细胞和血红蛋白对外部绿光的吸收。并随后进行了分析。使用Fiji软件的MTrackJ插件测量。在至少5个连续的图像序列和至少3条血管中跟踪红细胞。所有分析均由一名观察者盲法进行，以减少观察者间的误差。同时获取颈静脉和动脉血液样本，行颈静脉血氧饱和度(SjvO2)和动脉乳酸评估。

研究设计

麻醉维持稳定状态后，获得宏观循环和微循环指数的基础测量值。然后，通过加深麻醉水平，增加七氟醚浓度至6%，促使MAP显著降低（20%-25%）。然后按随机顺序静脉注射血管加压药：多巴胺（10-12μg/kg/min）、麻黄素（0.3mg/kg）、去甲肾上腺素（0.1-0.5μg/kg/min）和苯肾上腺素（1μg/kg推注）。给药剂量和给药方式以临床常规给药为基础。记录给药前后CO和颈静脉血氧饱和度和血乳酸的变化。

参与实验的动物 

本研究涉及12头新断奶仔猪(6.3±0.5kg和18±4日龄)。 

样本量

样本量计算基于被认为具有临床意义的CO的减少（20%），该变化的预期SD为20%，效力为0.85，双侧alpha误差为0.05。这一估计结果需要11只动物。考虑1只潜在的退出，本研究纳入了12头仔猪。 

实验结果 

我们将CO指标作为主要结局变量，与微循环相关的参数作为次要结局变量。 

排除标准

其中一只动物由于技术原因被排除在最终分析之外。

统计学分析 

所有的测量数据都是在七氟醚给药后MAP下降前后以及使用每种血管加压药恢复血压后同时收集的。参数以平均±SD报告。七氟醚给药期间CO的相对变化与基线相关，而每种血管升压剂的相对变化以七氟醚 下深度麻醉的百分比差异计算。以条件为组内因素，CO法为自变量， 采用双向重复测量方差分析（方差分析）检验不同实验条件下CO估计值的差异。采用单因素重复测量方差分析来评估以条件作为组内因素 的微循环结果的统计学意义。采用Spearman相关检验分析了不同技术 获得的CO参数以及宏观循环和微循环结果之间的关系。p<0.05被认为是显著的。

结果：

三种技术测量CO的绝对值和相对变化见图1。使用七氟烷后，均未见到CO显著变化。使用所有升压药后，PiCCO测量显示CO明显升高(p <0.01)。多普勒超声测量仅在使用多巴胺时显示为CO明显升高(p <0.01)。ICON测得的CO绝对值比PiCCO和多普勒超声普遍更小(p < .001)，使用升压药后未显示明显改变。

图1 七氟烷麻醉(SEV)、深麻醉后使用升压药后，三种技术 (PICCO, ICON, and Doppler) 测量CO的绝对值和相对变化。(BL，基线，NE，去甲肾上腺素，DA，多巴胺，EP, 麻黄素，PE去氧肾上腺素)。*：与PICCO相比 p < 0.05, #：与七氟烷麻醉相比p < 0.05，$：与基础相比p < 0.05。

图2为PiCCO与其他无创技术测量CO变化的相关性。七氟烷加深麻醉后有创和无创CO变化具有显著相关性(r值在PiCCO和ICON为0.78，PiCCO和多普勒为0.76，p < 0.01)。使用升压药多巴胺和麻黄素后，PiCCO和ICON测量的CO变化具有显著相关性(多巴胺r =0.61, p < 0.05，麻黄素r =0.64, p < 0.05)。使用去甲肾上腺素和去氧肾上腺素后的CO变化，两者未达到显著相关(r分别为0.06和0.14)。在PiCCO和多普勒之间，使用任何升压药后CO的变化均无显著性相关(去甲肾上腺素、多巴胺、麻黄素和去氧肾上腺素的r分别为0.27、0.32、0.37和0.11)。

图2 PiCCO与其他无创技术(ICON和多普勒)测量CO变化的相关性。

反映微循环的参数的绝对值和相对变化见图3。七氟烷加深麻醉导致低血压后SjvO2显著下降(p < 0.01)，但其他微循环参数未见明显改变。使用升压药后SjvO2明显上升(所有药物p < 0.05)。使用去甲肾上腺素(p < 0.05),、麻黄素(p < 0.01),和去氧肾上腺素(p < 0.05)后乳酸显著升高，RBCv只有在使用多巴胺后显著升高(p < 0.01)。

图3 微循环相关参数：颈静脉氧饱和度(SjvO2)、乳酸和红细胞流速(RBCv)的基础值和七氟烷深麻醉、升压药后的相对改变。

PiCCO测得的CO与微循环参数之间的相关性见图4。使用所有升压药后，CO与SjvO2均存在显著相关(使用去甲肾上腺素、多巴胺、麻黄素和去氧肾上腺素后两者的r分别为0.63、0.91、0.86和0.66，p < 0.02)。七氟烷麻醉后，CO与SjvO2也存在一定的相关趋势(r = 0.52, p = 0.1)。但是，七氟烷麻醉后、使用去甲肾上腺素、多巴胺、麻黄素和去氧肾上腺素后，CO和乳酸或RBCv之间不存在明显的相关性。

图4 PiCCO测得的CO与微循环参数之间的相关性。

MAP和SjvO2之间，其绝对值以及七氟烷麻醉或使用升压药后的变化，两者之间的关系见图5。两者绝对值在七氟烷麻醉下存在显著相关(r = 0.6,p < 0.05)，其余情况均未出现明显相关。两者的相对变化在使用去甲肾上腺素(r = 0.61, p < 0.05)和去氧肾上腺素(r = 0.67, p < 0.05)时存在显著相关，在七氟烷深麻醉、使用多巴胺和麻黄素时不存在显著相关。

图5  MAP和SjvO2绝对值和相对变化之间的关系。

结论

在七氟醚全身麻醉下，无创CO监测可以准确监测麻醉加深引起的宏观循环变差。然而，在血流动力学不稳定使用血管升压药的情况下，有创和无创CO监测方法之间缺乏相关性，提示在危重、不稳定的儿童受试者中，仅依赖CO测量可能会误导优化血流动力学。此外，在SjvO2变化中观察到，七氟醚诱导的低血压和随后的血管升压药治疗中，都支持该参数对评估区域大脑微循环的价值。相反，血乳酸和舌下RBCv在本研究中使用的实验模型评估术中微循环变化方面的价值有限。需要进一步的研究来更详细地描述儿童的宏观和微循环之间的关系。

“爱儿小醉”点评：

本研究提示，无创血流动力学监测在儿科动物模型中具有一定的准确性，可在一定程度上反映整体循环和微循环的变化。但局限于动物实验、小样本，得出的结论尚需进一步研究证实。   

译者：娄艳芳  

原始文献：

Rita Kallab, Roberta Sudy, Andre Dos Santos Rocha, John Diaper, Ferenc Petak, Gleicy Keli Barcelos, Walid Habre1. Invasive and non-invasive assessment of macro-and micro-circulatory effects of vasopressors during sevoflurane anesthesia in a pediatric experimental model: A randomized trial. Pediatric Anesthesia. 2022;00:1-9.

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