【药说】醛固酮逃逸为哪般？

    药说专栏

Q1

什么是“醛固酮逃逸”

早在1981年，Staessen等学者在应用第一个血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）卡托普利治疗的高血压患者中发现，血浆醛固酮水平在治疗初期有所下降，而后又上升，由此提出了“醛固酮逃逸”( aldosterone breakthrough) 的概念。随后大量报道也证实，长期应用ACEI治疗慢性心衰、高血压等心血管疾病的过程中确实存在这一现象，且发生率较高，具体表现为：ACEI治疗１个月后血浆醛固酮水平显著下降，治疗３个月后醛固酮水平有所上升，治疗６个月后较治疗前明显升高。

Q2

醛固酮逃逸的机制

ACEI导致醛固酮逃逸的机制目前仍不完全清楚，其机制可能与以下因素有关：

(1) 人体内存在另一种高度特异性的血管紧张素转换酶糜蛋白酶（chymase），为一种丝氨酸蛋白酶，可作用于10肽的血管紧张素Ⅰ的羧基末端组氨酸-异亮氨酸（His-Leu），使之转换成8肽的AngⅡ。

(2) 组织蛋白酶G、组织纤溶酶原激活剂通过非肾素途径，跃过AngⅠ，直接分解血管紧张素原形成AngⅡ。

(3) 内皮素、血管升压素、儿茶酚胺、高血钾、促肾上腺皮质激素、糖皮质激素、抗利尿激素、高脂血症和血浆高密度脂蛋白降低等非AngⅡ依赖的醛固酮刺激因子，促进醛固酮的分泌。

(4)心脏、大血管、脑部等器官组织存在独立于经典肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）之外的外周醛固酮形成系统，并以自分泌与旁分泌的形式在局部发挥作用。

(5)长期ACEI治疗，生成的替代途径—胃促胰酶转化途径占优势，这样导致肾素升高。

(6)与ACE基因的多态性有关，尤其是ACE的DD基因型（缺失纯合子），ACE水平最高。 

血管紧张素受体阻滞剂（ARB）能够有效抑制醛固酮的生成，一项研究显示，血浆醛固酮在缬沙坦用药１个月后较治疗前明显下降，治疗３个月后继续下降，治疗６个月后血浆醛固酮较治疗３个月后有所升高，但仍低于治疗前水平，但从更长使用时间来看，ARB类药物仍然存在一定程度的醛固酮逃逸现象，但程度比ACEI轻，其出现醛固酮逃逸的时间比ACEI明显延长。

Q3

醛固酮逃逸带来的后果

在长期ACEI或ARB治疗后，醛固酮逃逸是临床上不期望出现的现象，会极大地抵消ACEI或ARB的治疗获益，对心血管系统和肾脏产生诸多不利影响。 

（1）醛固酮使肾远曲小管和集合管对Na+的通透性和水的重吸收增加，促进K+排出。过多的醛固酮致水钠潴留，血容量上升，心肌耗氧增多；大量K+和Mg2+的排出，导致低镁低钾，低镁促进冠脉收缩，心肌缺血，低钾可致心律失常，共同导致心血管恶性事件。

（2）醛固酮可以抑制迷走神经调节通道，促进交感神经活性，使心肌释放去甲肾上腺素，同时阻断心肌对儿茶酚胺的摄取，增加细胞外儿茶酚胺浓度，易发生心肌缺血和心律失常。

（3）人体心肌细胞、内皮细胞、间质细胞及平滑肌细胞均有醛固酮受体的表达，存在醛固酮合成酶CYP11B2，当醛固酮与受体结合形成的复合体进入细胞核中，与DNA醛固酮反应基因结合，指挥特异性mRNA转录，产生醛固酮诱导蛋白，使胶原合成增多，促进心肌纤维化，使心室重构和动脉内膜、中膜组织增厚，平滑肌纤维增生，外周小动脉痉挛，血压升高、心肌肥厚、心肌缺血。

Q4

 醛固酮逃逸的干预

针对醛固酮逃逸这个问题，研究者们曾试图通过增加ACEI剂量及联合应用ARB等方法以期全面阻滞RAAS系统，但仍不能克服醛固酮逃逸现象的发生，于是醛固酮拮抗剂在心力衰竭及高血压患者中的作用成为了人们近年来关注并研究的热点。基于两项大型临床试验证实了在ACEI或ARB治疗的同时，加用醛固酮拮抗剂可产生降低心力衰竭及心肌梗死病人总病死率等肯定的疗效，为传统的RAAS抑制剂联用醛固酮拮抗剂提供了循证依据。临床上如何及时发现醛固酮逃逸现象，正确应用醛固酮拮抗剂，值得进一步研究。