震惊！抑癌基因 TP53竟会促进肝癌发展

p53由TP53基因编码，是最重要的肿瘤抑制因子之一，被称为“基因组的守护者”。 p53的活性一般通过翻译后修饰在蛋白水平上调控。在非压力应激时，p53蛋白水平通常通过持续降解保持在较低水平。p53的降解主要是由E3泛素连接酶Mdm2介导的，它将p53泛素化，进行蛋白酶体降解。

在细胞应激反应中，如DNA损伤和致癌基因信号，p53被几种激酶磷酸化。p53磷酸化抑制p53- mdm2相互作用，导致p53积累。积累的p53作为转录因子，上调下游基因p21、bax、noxa等。因此，当p53被激活时，可诱导细胞周期阻滞、凋亡、衰老和DNA修复，从而防止癌变，或促进异常的细胞受控死亡，从而阻止癌症的发生和发展。因此，p53 基因突变在许多癌症中非常常见，超过一半的癌症患者携带了 p53 基因突变。p53 基因的突变是癌症发生、发展、治疗耐药性和预后不良的重要驱动力。   

近期有研究发现了一种新的机制——抑癌基因 p53 的表达竟会自相矛盾地促进慢性肝病患者的肝癌发展。慢性肝病（CLD）患者肝细胞中 p53 的持续激活实际上可以促进肝癌的发展。
在慢性肝病(CLDs)中，由于病毒感染、乙醇暴露或脂质积累等各种病因，使p53在肝细胞中被构成性激活。但p53激活在CLDs病理生理中的意义目前尚不清楚。 为了解和阐述p53激活在CLDs病理生理中的意义，研究者构建了kras突变型肝癌模型，p53的负调控因子Mdm2在肝细胞 (Alb-Cre KrasLSL-G12D Mdm2fl/fl)中特异性缺失 (LiKM小鼠：在肝脏中Kras G12D突变和Mdm2缺失)，这使得在LiKM小鼠的肝细胞中可以观察到p53的积累及其下游基因的上调。 LiKM小鼠表现为肝炎症伴肝细胞凋亡、衰老相关分泌表型(SASP)和肝细胞(HPCs)的出现。更重要的是，Mdm2的缺失促进了肝肿瘤的非细胞自主发展。当皮下接种肝祖细胞(HPCs)到NOD/Shi-scid/IL-2Rγ小鼠时，由HPCs产生形成类器官样肿瘤的能力，非环类维甲酸对体外HPCs的生长有抑制作用，对肿瘤的发生有抑制作用。这表明 HPC 在 p53 累积的小鼠的肿瘤形成中发挥关键作用。

图1 LiKM小鼠的肝细胞特异性（Mdm2缺失、Kras G12D突变）促进了肝肿瘤的发展

LiKM小鼠包括加速肝肿瘤发生等的所有表型，都不存在于缺失p53的肝细胞中(Alb-Cre KrasLSL-G12D Mdm2fl / fl p53fl / fl)。

图2 敲除小鼠模型中的 p53 基因后，肝癌加速发展和其他相关表型不再发生

检测182例CLD患者的肝活检样本与23例无背景肝脏疾病的正常肝样本中p53的活性。CLD患者肝p53活性与凋亡信号、衰老相关分泌表型（SASP）、肝前体细胞（HPC）相关基因表达及肿瘤发生率呈正相关。

图3 在慢性肝病患者中，p53活性与细胞凋亡、SASP、HPCs和肝癌发生相关

总之，肝细胞p53的激活创造了一个易于HPCs形成肿瘤的微环境。优化肝细胞p53活性对预防CLD患者发生肝癌具有重要意义。