《中国恶性肿瘤学科发展报告（2021）》——膀胱癌研究进展篇

膀胱癌 

概述

膀胱癌是发病率较高的肿瘤，据2020年全球癌症统计数据，男性新发恶性肿瘤病例中，膀胱癌占4.4%，位列第6位。在过去的一年里，膀胱癌的诊断和治疗在不同领域取得了进展。席卷全球的新冠肺炎，对膀胱癌的治疗带来了前所未有的新挑战，让我们去思考和实践基于疫情常态化的膀胱癌诊疗模式。

近年来，基因组学的发展使膀胱肿瘤的分子分型进一步细化，分为不同亚型，除揭示其可能不同的肿瘤发展机制外，更重要的是发现各种不同的治疗靶点，并可能在这些结果的基础上发展出各种新的治疗策略。对于高危的非肌层浸润性膀胱癌，全膀胱切除术的介入时机一直有较大争议，去年有专门针对这方面的临床研究进展。对于不适宜或拒绝行膀胱切除术的患者，最大程度的TURBT联合同步放化疗（TMT保留膀胱治疗）可作为其治疗选择。

药物治疗方面，铂类化疗仍是尿路上皮癌治疗的基础，而免疫治疗、靶向药物治疗、ADC药物PARP抑制剂等药物以及各种联合都在膀胱癌的不同阶段的应用中取得相应进展。分别在晚期尿路上皮癌化疗后的维持治疗、高危术后的辅助治疗以及非肌层浸润性尿路上皮癌的治疗不断取得突破。这些结果也许能改变尿路上皮癌的临床诊疗实践。  

1.新冠疫情对膀胱癌诊治的影响不可忽视

新冠病毒肺炎（COVID-19）全球大流行造成了世界范围内严重的医疗资源挤兑，给膀胱癌的诊治带来巨大冲击。回顾性研究显示，COVID -19大流行期间泌尿肿瘤门诊的转诊病人数量降低38%[1]；同时，据横断面研究的报道，膀胱癌手术的取消率达到20-30%，超过一半的患者不再接受辅助或姑息性治疗，而且，COVID -19高风险国家中转移性疾病获得治疗的比例更低[2]。此外，就诊患者的疾病特征也发生变化：高级别、进展期肿瘤更为多见[3]，高危疾病的手术量增加[4]。

为了更好地平衡疫情防控和患者收治，学界提出：要依据肿瘤病情对患者进行优先级“再分类”。综合各大指南建议[5]，非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）患者仍应接受诱导剂量的膀胱灌注；对于低危NMIBC来说，3-6个月的治疗延迟是总体安全的，相反，高危NMIBC患者根治性膀胱切除术不应被延迟。

在充分权衡免疫抑制风险的情况下，新辅助化疗（NAC）被推荐用于无法及时接受手术干预的肌层浸润性膀胱癌（MIBC）患者，而且，从诊断或NAC到接受手术的时间延迟不应超过12周。对于晚期患者来说，免疫检查点抑制剂相较于化疗具有更低的免疫抑制风险，被推荐用于PD-L1阳性患者的一线治疗。此外，有症状的患者不应推迟膀胱镜检查，但姑息性治疗和门诊随访应该推迟进行。

COVID-19大流行期间，远程医疗、电话诊疗和多学科诊疗等允许居家诊疗的手段能够有效缓解医疗系统的压力，降低交叉传染的风险[6]；同时，应该鼓励社交媒体平台在传播可靠的和经循证医学证实的信息方面发挥重要作用。此外，影像学手段（如多参数磁共振检查）[7]及生物标记物[8]等领域的发展将有助于更准确地进行“病情分类”和“风险分层”，从而实现减少疫情暴露和肿瘤治疗持续性的平衡问题。

2.膀胱癌外科治疗进展

根治性膀胱切除术（RC）是肌层浸润性膀胱癌（MIBC）的标准外科治疗，但对于高危的非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC），根治性外科手术时机因为缺乏高级别等级临床证据，一直是膀胱癌外科争议的热点之一。2020年12月，《临床肿瘤学杂志》[9]公布了BRAVO的研究结果，50名经筛选的高危NMIBC患者1：1随机分组，分别接受根治性膀胱切除术和BCG维持灌注治疗。

随访1年，BCG治疗组4例因肿瘤复发切除膀胱，有2例出现远处转移；而根治手术组所有患者均无瘤生存，对于高危NMIBC患者根治手术可以减少10%的患者癌性死亡；而生活质量（QOL）两组几乎无差异。BRAVO研究结论根治性膀胱切除可以获得更理想的肿瘤治疗结果，和有限的生活质量影响。

高危NMIBC占NMIBC约1/3,15-50%可能进展成为肌层浸润性膀胱癌，死亡率高达20%。BRAVO是第一个针对高危NMIBC比较RC手术和维持BCG膀胱灌注治疗预后的随机对照临床研究，虽然研究样本量小、随访时间短，不足以对指南产生根本性影响，但作为药物治疗和根治手术比较的随机研究已是难得。

尿流改道手术对生活质量的影响，是医患双方抵制根治性膀胱切除术的重要原因。2021年，多篇回顾性研究表明，根治性膀胱切除术后，患者的生活质量评分可以在1-2年内恢复至术前水平[10, 11]。这些研究都支持根治性膀胱切除术是高危NMIBC的标准治疗。

3.非肌层浸润性膀胱癌的研究进展

非肌层浸润性膀胱癌，电切手术后的治疗金标准是卡介苗灌注治疗。关于卡介苗不同菌株在治疗非肌层浸润性膀胱癌方面的临床差异性的证据有限，主要是由于头对头临床试验的缺乏[12]。大多数的非肌层浸润性膀胱癌的治疗策略在指南中通常较为一致，且变化不大，但其中一部分病例，卡介苗的治疗效果不佳（卡介苗失败，包括卡介苗无应答、卡介苗阴性、卡介苗耐药、卡介苗复发等），进而出现复发及进展。

目前针对这一部分病例的相关研究，很多都在进行中，尚未有明确的结果。但综合已有的研究结果，目前有几个新兴的治疗方案已经浮出水面，包括免疫调节剂immune-modulating therapies（IM），含免疫检查点抑制剂immune checkpoint inhibitors (CPIs）及其他。其中，帕博丽珠单抗可以提高治疗效果，已被FDA于2020年1月允许应用在卡介苗无应答病例[13]。根据正在进行的2期QUILT-3.032试验的初步结果，FDA同意IL-15受体激动剂（ALT-803） +卡介苗方案，用于治疗卡介苗无应答的非肌层浸润性膀胱原位癌[14]。

资料显示：德瓦鲁单抗（‌Durvalumab）加vicinium（Oportuzumab monatox，一种局部给药的融合蛋白）、帕博丽珠单抗及 Nadofaragene firadenovec[15]（NF，一种重组缺陷溶瘤腺病毒载体）在卡介苗无应答病例治疗3个月后，其完全缓解（CR）率分别为41.6%、40.6%和59.6%，效果持久，尤其是NF（12个月CR率为30.5%）。对于卡介苗无应答病例，溶瘤相关病毒（如NF和CG0070，一种溶瘤性血清5腺病毒），膀胱灌注显示出了良好的疗效，并且不会引发显著的免疫不良事件。

其中，在一项关于非肌层浸润性膀胱癌病例，进行CG0070膀胱灌注的Ⅰ期研究中，CR率为48.6%[16]，而在另一项关于CG0070的Ⅱ期研究的中期分析中，其6个月的总体CR率为47%，18个月的总体CR率为23%[17]。另外，重组卡介苗（VPM1002BC）在不久的将来，也许可以被证明作为卡介苗的替代方案。但目前，重组牛痘病毒载体（PANVAC™）与卡介苗联合使用，对卡介苗无应答病例的效果并不令人信服。而白介素调解剂（如ALT-803）治疗卡介苗无应答病例，目前仍在进行中[18]。综上所述，CPI药物和其他的IM类药物，为膀胱保留策略提供了越来越多的机会。对不同药物的研究目前正在进行中，新的发现可以预期。

4.2021年NCCN指南更新内容

NCCN指南相较于其它国际权威指南，更新的频率更高，也相对能更及时的反应学科最新进展。关膀胱癌的诊疗，NCCN指南主要有如下几个方面的更新。

（1）在局部晚期及转移性膀胱癌的后线治疗中，Enfortumab Vedotin（EV）作为NCCN指南中优先选择的药物[19]，其推荐等级由2A更改为1类。III期确证性临床试验（EV-301）中608例既往接受过PD-1/L1抑制剂和含铂方案进展的晚期尿路上皮癌患者随机分为Enfortumab Vedotin治疗或化疗[20]。两组的OS分别为12.88和8.97个月（HR=0.70；P=0.001）；PFS分别为5.55和3.71个月（HR=0.62；P<0.001）；ORR依次为40.6%和17.9%；而两组的毒性相似，进一步明确了Enfortumab Vedotin在膀胱癌三线治疗中的地位。EV-201研究队列2为Enfortumab Vedotin用于铂类不能耐受人群既往免疫治疗失败后的二线治疗[21]。2021年ASCO公布了新的随访结果，ORR为51%，DOR达13.8个月，PFS和OS分别为6.7个月（95%CI：5.0-8.3）和16.1个月（95%CI：11.3-24.1）。

（2）在局部晚期及转移性膀胱癌的后线治疗中，Sacituzumab Govitecan被列为NCCN指南2A类的推荐。Sacituzumab Govitecan（IMMU-132）是特异靶向人滋养细胞表面抗原-2（TROP-2）的ADC药物，在晚期三阴性乳腺癌中存在高抗肿瘤活性。在二期研究TROPGY-U-01中[22]，113例既往含铂方案化疗及免疫检查点抑制剂治疗失败后的尿路上皮癌患者接受Sacituzumab Govitecan 10mg/Kg d1；8治疗，3周一个疗程。ORR达27%，77%的患者出现肿瘤缩小，PFS和OS分别达5.4和10.9个月。该药已被云顶药业引进国内进行临床研究。

（3）NCCN指南对RC术后的辅助治疗推荐进行了更新。对于未行顺铂新辅助化疗的pT3、pT4a或pN+的患者，首选顺铂为基础的化疗；或者考虑纳武利尤单抗辅助治疗。如果做过顺铂新辅助化疗，且病理为ypT2-ypT4a或ypN+的患者，考虑纳武利尤单抗辅助治疗。对经过选择的病例（T3-T4、淋巴结阳性、切缘阳性）考虑辅助放疗（2A类推荐）。

5.膀胱癌领域国人发表文章总结

2021年，我国膀胱癌领域成果丰硕。2020年我国膀胱癌领域共发表文章771篇，2021年发表923篇，文章数量大幅增长，而且包含相当数量的高质量、高影响力文章。论文发表大幅增长，期刊影响力亮点频现。

在临床研究领域，Eur Urol杂志报道了两项手术技术进步的代表性工作，一项是由珠江医院刘春晓教授团队报道的腹腔镜下根治性膀胱切除术和乙状结肠新膀胱重建术的初步经验[23]，另一项是由西南医院陈志文教授团队报道的机器人辅助女性根治性膀胱切除全腹腔内圆韧带悬吊原位新膀胱术的初步疗效[24]。

此外，北京大学肿瘤医院郭军教授在权威期刊Clinical Cancer Research报道了RC48-ADC治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌的多中心、开放标签II期临床研究，结果表明，RC48-ADC在已经接受过治疗的HER2阳性mUC患者中，确认的客观缓解率（ORR）为51.2%，具有临床意义[25]。

在基础研究领域，我国学者也收获颇丰。首先，在膀胱癌发生发展机制方面，中山大学孙逸仙纪念医院林天歆和黄健教授团队揭示了类泛素化修饰介导外泌体包装调控膀胱癌淋巴转移的关键分子机制[26]，复旦大学严俊教授和南京大学附属鼓楼医院郭宏骞教授共同报道了，氧化型低密度脂蛋白（ox-LDL）通过调控肿瘤细胞干性促进高胆固醇血症和膀胱癌进展[27]。

中山大学附属第一医院陈凌武团队利用单细胞测序技术技术揭示了肿瘤干细胞在复发性膀胱癌上皮间质转化中的作用机制[28]。其次，在免疫治疗机制方面，湘雅医院祖雄兵教授报道Siglec15能够精准预测膀胱癌分子分型，并能介导膀胱肿瘤的非炎性肿瘤微环境的形成，为膀胱癌精准免疫治疗提供了新思路[29]。此外，在circRNA调控膀胱癌的机制方面也取得了诸多进展[30-34]。

最后，在组织工程领域，我国学者利用膀胱癌患者来源的异种移植模型阐述新型治疗体系的功效，例如，华西医院罗奎教授开发了新型的酶响应型前药用于增强化疗/光动力联合治疗[35]，唐本忠院士则利用患者来源微囊泡构建了新型的聚集诱导发光系统用于肿瘤声动力治疗[36]。此外，青岛大学附属医院的牛海涛教授团队构建的自组装壳聚糖-透明质酸纳米颗粒通过递送CD44的siRNA实现安全可靠的膀胱癌靶向治疗[37]。

6.晚期膀胱癌的治疗进展 

顺铂为基础的联合化疗一直是晚期尿路上皮癌一线标准治疗方案，dd-MVAC和吉西他滨联合顺铂（GC）都是指南推荐方案，但GC因为与MVAC相近的生存结果和更好的安全性，成为目前临床应用最多的治疗方案。近些年，PD-1抑制剂纳武单抗（Nivolumab）、帕博利珠单抗（Pembrolizumab）和PD-L1抑制剂阿特利珠单抗（Atezolizumab）、阿瓦鲁单抗（Avelumab）先后获批用于治疗铂类一线化疗失败，或者不耐受顺铂的晚期尿路上皮癌。KEYNOTE 361是一项旨在评估帕博利珠单抗单药或联合铂类化疗用于一线治疗晚期尿路上皮癌的随机开放III期临床研究。2021年，《柳叶刀》肿瘤杂志公布了KEYNOTE 361研究结果[38]。

研究共纳入1,010例患者，按1：1：1随机分组，分别给予帕博利珠单抗、帕博利珠单抗+化疗（吉西他滨+顺铂或者卡铂）、化疗。研究结果显示：帕博利珠单抗联合化疗相比单独使用化疗改善了PFS（8.3vs7.1月，HR0.69，p=0.0033）和OS（17.0vs14.3月，HR0.86，p=0.407），均无统计学差异，未达到主要研究终点；而安全性方面两组相当。

另外两项随机III期临床研究，化疗联合抗血管生成药物贝伐单抗（Bevacizumab）对比GC标准化疗（CALGB90601）[39]，以及PD-L1抑制剂Durvalumab+CTLA-4抑制剂tremelimumab的联合免疫治疗（DANUBE）[40]，均未达到主要研究终点。

2021年公布的颇受关注的数个晚期尿路上皮癌的一线治疗III期临床研究，无一取得阳性研究结果，表明在顺铂为基础的联合化疗依然是目前标准一线系统治疗。基于个体化分组的精准一线联合治疗研究，或许是未来研究的方向。

【主编】

姚   欣   天津医科大学肿瘤医院

【副主编】

陈旭升   天津医科大学肿瘤医院

【编委】（按姓氏拼音排序）

陈   明   天津医科大学肿瘤医院

杜   君   天津医科大学肿瘤医院

冯国伟   天津医科大学肿瘤医院

王   坤   天津医科大学肿瘤医院

张崔建   北京大学第一医院

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