转移性前列腺癌：治疗方案

Achard V.a,b · Putora P.M.c,d · Omlin A.e · Zilli T.a,b · Fischer S.e

Author affiliations

Corresponding Author

Keywords: Androgen deprivationNew hormonal agentsRadiopharmaceuticalsRadiotherapyMetastatic hormone-sensitive prostate cancerCastration-resistant prostate cancerQuality of life

Oncology 2022;100:48–59

https://doi.org/10.1159/000519861

背景：转移性前列腺癌 (PCa) 与显着降低的总生存期 (OS) 相关。转移性 PCa 的标准治疗，长期以来一直是单独的雄激素剥夺治疗，患者最初对这种治疗有反应，然后进展到去势抵抗期。

概括：新型治疗药物的出现改变了这种模式，高水平的证据表明，多西紫杉醇或新激素药物的前期联合治疗可改善转移性激素敏感型 PCa 患者的 OS。在没有全面的临床试验调查所有药物的比较疗效和安全性的情况下，临床医生有责任与患者密切合作选择最合适的治疗方法。此外，相同的治疗剂在去势抵抗阶段也有效，导致最佳治疗顺序的问题。最后，随着全身治疗和分子成像的进步，放疗在寡转移环境中进行了研究，无论是治疗原发性肿瘤还是转移灶。

关键信息：在这个复杂的环境中，提供者有多种有效的治疗选择来治疗转移性 PCa 患者，必须优先确定哪种治疗组合和顺序最适合特定患者，考虑到他的合并症和偏好。

    在欧洲男性中，前列腺癌 (PCa) 分别是估计的新癌症病例和死亡的第一和第二主要癌症类型  。虽然局部 PCa 的预后良好，5 年相对生存率 >99%，但转移性 PCa 的 5 年癌症特异性生存率仅为 30%  。对于转移性激素敏感性 PCa (mHSPC)，雄激素剥夺治疗 (ADT) 长期以来一直是唯一的护理标准 (SOC)，>95% 的患者对雄激素消融有反应，直到他们进入去势抵抗期  。新型治疗药物的出现改变了这种模式，高水平的证据表明，多西他赛或新激素药物 (NHA) 的前期联合治疗可提高 mHSPC 患者的总生存期 (OS )  。除了这些针对转移性 PCa 男性的新全身治疗选择外，放射治疗干预也越来越频繁地用于这些患者，无论是为了增加 OS 还是改善生活质量 (QoL)。临床医生现在面临着在这种复杂情况下为特定患者选择最佳治疗组合和顺序的挑战。在这篇综述中，我们旨在报告导致药物和放射治疗适应症的临床试验，并讨论最佳治疗选择和顺序，以便将个体化治疗应用于患者。

mHSPC 的全身治疗

     近年来，从头 mHSPC 的治疗前景发生了很大变化。长期以来，单独的 ADT 一直是这种情况下的标准治疗策略。然而，自 2015 年以来，与单独 ADT 相比，几项试验的结果已经公布，并记录了在 mHSPC 中强化治疗的显着生存优势，无论是化疗还是 NHA（表  1 ）。

表格1。

被批准用于转移性 HSPC 和 CRPC 的治疗药物，具有对照组的治疗方案、OS 的 HR 和最重要的不良事件

多西紫杉醇

第一项发表的阳性研究是随机 III 期 CHARTED 试验，该试验显示在标准 ADT中添加 6 个周期的 75 mg/m 2剂量的多西紫杉醇可带来 13 个月的 OS 益处[  10  ]。尽管另一项法国试验 [  11  ] 未能显示生存益处，但 1 年后，多组试验 STAMPEDE 的结果证实了多西紫杉醇在这种情况下对 OS 和 PCa 特异性生存的益处 [  9 ]。然而，两项试验的研究人群不同：在 CHARTED 中，只有转移性疾病患者被纳入，超过 70% 的新诊断转移性 PCa 患者中的大多数患者没有事先进行根治性局部治疗。相反，STAMPEDE 包括被诊断患有转移性疾病或局部晚期和生化复发的 M0 疾病的患者。CHARTED 根据疾病体积对患者进行前瞻性分层，大体积疾病定义为存在内脏疾病或 4 个或更多骨转移且至少有 1 个轴外转移（表  2 ）。尽管大体积疾病患者的 OS 获益为 17 个月，但对于小体积疾病患者而言，没有统计学上显着的获益。对按 CHARTED 体积标准分层的 STAMPEDE 转移性队列的额外分析无法证实与疾病体积相关的不同益处，并得出结论，无论转移负担如何，都可以考虑对 mHSPC 患者使用多西紫杉醇强化治疗 [  12  ]。

表 2。

分别根据 CHARTED/LATITUDE 的高容量/高风险疾病

阿比特龙

       2 项不同的试验提供了 NHA 醋酸阿比特龙联合泼尼松（阿比特龙）强化获益的证据，均发表于 2017 年。LATITUDE [  7  ,  13  ] 试验将新发转移性疾病患者随机分配至单独使用 ADT 或 ADT 加 1000每日毫克阿比特龙联合 5 毫克泼尼松。所有患者必须满足以下 3 项高风险标准中的至少 2 项才能被纳入试验：Gleason 评分为 8 或更高，至少 3 处骨转移，或可测量的内脏疾病（表  2 ）。该试验显示 OS（单独 ADT 为 36.5 个月，联合治疗为 53.3 个月，风险比 [HR] 0.66）和影像学无进展生存期（rPFS）（14.8 对 33.0 个月）有显着改善，有利于接受治疗的患者中位时间为 24 个月后使用阿比特龙。STAMPEDE 试验再次生成数据 [  8 ] 证实了阿比特龙在 mHSPC 中的益处与单独使用 ADT 相比，OS 的 HR 几乎相同，为 0.63，并且在所有其他端点上都有额外的益处。CHARTED 中高和低体积疾病患者的不同结果以及选择纳入 LATITUDE 的高危患者引起了很多讨论和不确定性，涉及不符合这些标准的患者的管理以及他们是否应该接受除ADT外强化治疗与否。LATITUDE 的结果也导致了一些国家对阿比特龙的许可限制，并且仅限于 mHSPC 高危患者获得这种药物。为了帮助解决这种不确定性，对在 STAMPEDE 试验中接受治疗的 901 名 M1 患者应用 LATITUDE 的高风险和低风险标准或 CHAARTED 的高风险和低风险标准进行了事后亚组分析。无论疾病负担如何，都观察到对 OS 和无失败生存期的益处 [ 14  ]。在 ESMO 2020 年会上发布的最新更新再次证实了这些发现并得出结论，无论肿瘤体积或是否存在高风险标准，都可以考虑对所有 mHSPC 患者使用阿比特龙强化治疗 [  15  ]。

恩杂鲁胺

       最近，mHSPC 中另一个 NHA 的数据已经可用。更具体地说，在 ENZAMET 和 ARCHES 试验中，在 mHSPC 中评估了雄激素受体拮抗剂 enzalutamide。除 ADT 外，ENZAMET 将 mHSPC 患者随机分配至恩杂鲁胺或标准非甾体抗雄激素如比卡鲁胺 [  16 ]。Enzalutamide 显着改善了 OS (HR 0.67) 和无进展生存期 (PFS)。mHSPC 也允许使用多西他赛，恩杂鲁胺组中 45% 的患者接受了多西他赛治疗。对于既往接受过多西他赛治疗的患者，观察到使用恩杂鲁胺治疗后毒性增加，例如周围神经病变发生率增加；但是，没有注册关于操作系统的额外好处。在 ARCHES 试验中，mHSPC 患者也随机接受 ADT 单独治疗或恩杂鲁胺联合 ADT [  6 ]。与 ENZAMET 类似，约 16% 的患者允许并接受先前的多西紫杉醇。作为主要终点，恩杂鲁胺联合 ADT 的 rPFS 显着长于单独的 ADT，HR 为 0.39。无论疾病体积标准或先前的多西他赛治疗如何，都可以看到益处。到目前为止，ARCHES 试验的 OS 数据不成熟，两个治疗组的中位 OS 持续时间均未达到。 

阿帕鲁胺       

      在 mHSPC 环境中测试的另一种 NHA 是雄激素受体抑制剂阿帕鲁胺，在 TITAN 试验中单独针对 ADT 进行了评估，结果于 2019 年发表 [  17  ]。无论疾病负担如何，只要至少有 1 个转移性骨病变，患者都被纳入。先前的局部治疗和使用多西他赛治疗 mHSPC 均被允许并分别被约 16% 和 11% 的患者接受。中位随访时间为 44 个月，联合治疗的 OS 明显优于单独的 ADT（NR 与 52.2 个月，HR 0.65，95% CI 0.53–0.79）[  18 ]。无论疾病体积如何，再次观察到组合的益处。与已知的恩杂鲁胺副作用相比，据报道，阿帕鲁胺的皮疹（27.1%）和甲状腺功能减退（6.5%）发生率更高。

mHSPC 中的治疗选择

      现在有几项试验表明，无论疾病体积标准如何，都证实了生存获益，因此可以得出结论，一般来说，每个 mHSPC 患者都应该接受 ADT 以外的强化治疗评估。问题是应该在可用的不同药物（多西他赛、阿比特龙、恩杂鲁胺和阿帕鲁胺）中选择哪种治疗方法。其中两种药物之间唯一的直接随机比较分析来自 STAMPEDE 试验，该试验在 2011 年 11 月至 2013 年 3 月期间在 SOC 加多西他赛和 SOC 加阿比特龙组中进行了重叠招募。共有 566 名患者适合进行比较。2018年发表的一项分析[  19 ] 没有发现化疗和阿比特龙治疗在 OS 和 PCa 特异性生存或症状性骨骼事件方面存在差异的证据。毒性特征根据药物的已知特性和副作用而有所不同。通过对 mHSPC 环境中试验的荟萃分析，对多西他赛、醋酸阿比特龙、恩杂鲁胺和阿帕鲁胺联合 ADT 的疗效进行了间接比较，发现不同联合疗法之间的 OS 没有差异 。      

在不同药物之间没有疗效差异的情况下，治疗方式以及毒性特征和患者生活质量成为指导临床医生和患者决策的决定性因素。虽然 NHA 通常在急性毒性和治疗后勤方面具有更好的副作用，但治疗持续时间通常比多西紫杉醇的 6 个周期长得多。它们需要患者长期遵守每天约 4 片的摄入量，并且某些不良事件可能仅在较长的治疗期后才会变得明显，例如使用糖皮质激素的长期影响。在权衡单个药物的风险和益处时，还必须考虑其他预先存在的情况，例如心脏问题、高血压、癫痫发作和跌倒的风险。唯一直接的患者生活质量比较是在多西他赛和阿比特龙之间进行的。在 STAMPEDE 试验中，对同时随机接受多西他赛或阿比特龙以及 SOC 治疗的患者的生活质量评分进行了分析。阿比特龙在 2 年内的生活质量评分存在统计学显着差异（+3.9, 95% CI 0.6–7.1,p = 0.021)，尽管它不符合预先定义的临床意义阈值≥4 分 [  21  ]。这一结果得到了 LATITUDE、CHARTED 和 GETUG-AFU-15 的荟萃分析的支持，与多西紫杉醇治疗相比，阿比特龙与至少 1 年的治疗相比改善了生活质量 。      

最后，尽管我们似乎已经从 mHSPC 强化患者选择转移到考虑“ADT 加 X”的更通用方法，而不管大多数适合患者的转移负担 [  8  ,  12  ]，但体弱的患者被排除在所有临床试验之外。在这种情况下，这组患者缺乏关于生存益处以及前期联合治疗耐受性的试验和证据。然而，这些患者的临床护理是现实生活实践的一部分，需要个性化的方法 [  23  ]。       

未来将为我们提供更多关于 mHSPC 治疗的数据。目前有几项试验正在招募和评估不同的治疗组合，例如多西他赛加 darolutamide (ARASENS, NCT02799602)、阿比特龙加恩杂鲁胺 (STAMPEDE, NCT00268476)、多西他赛加阿比特龙 (PEACE-1, NCT01957436)、恩杂鲁胺加 pembrolizumab (NCT04191096)，或PARP 抑制剂联合阿比特龙治疗具有同源重组修复 (HRR) 缺陷的 HSPC 患者 (NCT04497844)。PEACE-1 试验的第一个结果在 ESMO 2021 会议上公布 。PEACE-1 是一项采用 2 × 2 因子设计的 3 期试验，其中从头 mHSPC 患者随机接受 SOC 治疗（ADT 加或不加多西他赛）、SOC + 阿比特龙、SOC + 原发性放疗或 SOC + 阿比特龙 +原发性放疗。主要终点是 OS 和 rPFS。尽管患者被随机分为 4 组，但早期结果集中在添加阿比特龙对 rPFS 和 OS 的影响。在 SOC ± 放疗中添加阿比特龙可将同样接受多西他赛治疗的患者的 rPFS 从 2.0 年提高到 4.5 年（HR 0.50，95% CI 0.40-0.62）并增加 OS（大体积疾病中位时间为 1.5 年）。三联疗法组合是新的未来 SOC 吗？在考虑此类索赔时应谨慎行事。

非转移性去势抵抗性前列腺癌的全身治疗

      2018 年和 2019 年，发表了 3 项 III 期试验的结果，均评估了在 ADT 中添加 NHA 对 PSA 加倍的非转移性去势抵抗性 PCa (CRPC) 患者的无转移生存期 (MFS) 的作用10个月或更短的时间。PROSPER 试验评估了添加 enzalutamide 并显示中位 MFS 从 14.7 个月增加到 36.6 个月（HR 0.29，95% CI 0.24–0.35）[   25   ]。同样，SPARTAN 试验证实，加用阿帕他胺可使中位 MFS 从 16.2 个月提高到 40.5 个月（HR 0.28，95% CI 0.32–0.63）[   26   ]。

最后，ARAMIS 试验显示了相似的结果，对照组的中位 MFS 为 18.4 个月，而 darolutamide 组的中位 MFS 为 40.4 个月（HR 0.41，95% CI 0.34-0.50）[   27  ]。在二次分析中，所有3项试验均报告了与安慰剂相比，新型雄激素受体拮抗剂的 OS 显着改善 [   28-30   ]。根据常规影像学，即骨扫描和 CT/MRI 发现，患者被归类为非转移性患者。然而，随着新成像方式的出现，非转移性 CRPC 的概念正在受到挑战。在一项回顾性研究中，200 名 PSA 倍增时间≤10 个月的 CRPC 患者（在常规影像学上被归类为非转移性）接受了前列腺特异性膜抗原 (PSMA) PET-CT。几乎所有患者（196/200 名患者）都被发现使用这种新的成像技术转移 [ 31 ]。

转移性 CRPC 的全身治疗

     尽管持续抑制睾酮，但用 ADT 治疗的 PCa 实际上不可避免地会随着时间的推移而进展，这种状态称为 CRPC。几项试验探讨了化疗、NHA 和放射性药物在 CRPC 环境中的作用。

多西紫杉醇

     2004 年，第一个在这种情况下被证明可以延长生命的药物是多西他赛，  当  以75 mg/m 2的  3  周周期（50 mg/m 2每 2 周一次也是可行的，并且与 3 周一次给药相比，中性粒细胞减少症的发生率更低 [ 34 ]）。从那时起，现在常规用于临床的其他几种延长生命的药物取得了显着进展。

阿比特龙

      与安慰剂相比，阿比特  龙抑制雄激素合成，在先前接受多西紫杉醇治疗的患者中首次显示可延长生存期，当服用剂量为每天 1,000 毫克，每天服用 10 毫克泼尼松。2013 年首次报道了症状负担低且之前未接受过化疗的患者的 PFS 获益，从安慰剂组的 8.3 个月增加到阿比特龙组的 16.5 个月 [   36   ]。该研究的最终分析还记录了该患者群体的 OS 获益，从 30.3 个月增加到 34.7 个月 [   37   ]。

恩杂鲁胺

       Enzalutamide 是一种有效的雄激素受体拮抗剂，也在 AFFIRM 和 PREVAIL 试验中以每天 160 mg 的剂量在化疗后和化疗前进行了评估。与安慰剂相比，服用多西他赛后 OS 可延长 13.6 至 18.4 个月  ，并且在之前未接受多西他赛治疗的轻度症状患者中，OS 也显着改善，HR 为 0.77  ]。 虽然疗效相似，但阿比特龙和恩杂鲁胺的副作用特征彼此不同。肝功能异常和盐皮质激素相关的副作用如体液潴留和低钾血症已被证明是阿比特龙最重要的不良事件。然而，对于恩杂鲁胺，已经报道了神经系统副作用，例如疲劳、跌倒和癫痫发作风险增加。

卡巴他赛

       Cabazitaxel 是一种紫杉烷，旨在克服多西他赛耐药性，在 TROPIC 试验中首次显示可提高转移性 CRPC (mCRPC) 男性的生存率 [   41   ]。接受多西他赛治疗或治疗后病情进展的患者被随机分配至卡巴他赛 25 mg/m 2联合泼尼松 10 mg/天或米托蒽醌 12 mg/m 2每 3 周一次。与米托蒽醌相比，卡巴他赛的死亡风险显着降低，HR 为 0.7。腹泻和中性粒细胞减少在卡巴他赛组中更为常见，3 级中性粒细胞减少率为 82%，发热性中性粒细胞减少率为 8%。在 PROSELICA 试验中，卡巴他赛以 20 mg/m 2的减少剂量连续进行了测试[   42  ]。OS 的非劣效性表现出比 25 mg/m 2更少的不良事件，这使得较低剂量的卡巴他赛成为一种有价值的替代方案，特别是对于被认为具有较高感染并发症风险的患者。

放射性药物

     放射性核素也被确立为 CRPC 的新治疗原则。Radium-223 dichloride 是 α 粒子的发射体和寻骨钙模拟物，可选择性地结合高骨转换区域并局部施用高能 α 辐射。在 ALSYMPCA [   43  ] 研究中，镭 223 在已经接受或拒绝多西他赛化疗的 CRPC 患者中与安慰剂进行了比较。给予每 4 周间隔的 6 个周期。以骨髓抑制和腹泻为最重要的副作用，镭 223 与安慰剂相比显着改善了 OS（14.9 个月对 11.3 个月）和所有次要终点，例如第一次骨骼事件的时间以及 PSA 和碱性磷酸酶的反应率水平。在 ERA 223 研究中评估了醋酸阿比特龙联合泼尼松或泼尼松龙和镭 223 对 mCRPC 患者的同时治疗，这是一项随机、双盲、安慰剂对照的 3 期试验 [   44  ]。

与安慰剂相比，在阿比特龙中添加镭 223 并未改善有症状的无骨骼事件生存期（HR 1.122, 95% CI 0.917–1.374），并且与骨折频率增加有关。 177-Lutetium-PSMA-617 是一种放射性标记的小分子结合 PSMA，可提供 β 辐射。在 2020 年 ASCO 年会上公布了一项随机 II 期试验的初步结果，该试验比较了177镥-PSMA 与 cabazitaxel 在多西他赛治疗后 mCRPC 患者中 20 mg/m 2的疗效[   45   ]。如果患者在额外的氟脱氧葡萄糖 PET/CT 扫描中具有高 PSMA 表达并且没有不一致的疾病，则他们有资格接受治疗。初步结果显示177镥-PSMA 的 PSA 反应更高， PFS 更长。

最后，VISION 试验是一项国际开放标签 III 期试验，评估了177mCRPC 患者中使用镥-PSMA，之前接受过至少 1 种 NHA 和 1 或 2 种紫杉烷方案且68 Ga-PSMA-11 PET-CT 扫描呈阳性 [   46   ]。这些患者被随机分配接受177镥-PSMA 加协议允许的 SOC 或单独接受 SOC。协议允许的 SOC 不包括化学疗法、免疫疗法、镭 223 和研究药物。共有 831 名患者被随机分组。中位随访时间为 20.9 个月，177镥-PSMA 加 SOC 比单独使用 SOC 显着延长 OS（中位数，15.3 个月对 11.3 个月；死亡 HR，0.62；95% CI，0.52-0.74），而且，a另一个共同主要终点 rPFS 得到显着改善（8.7 个月对比 3.4 个月，HR 0.4，95% CI 0.29–0.57）。

免疫疗法

     虽然常规用于其他泌尿生殖系统肿瘤类型，如肾癌和膀胱癌，但迄今为止，免疫治疗方法在 mCRPC 中相当令人失望。Pembrolizumab 是一种抗 PD-1 免疫检查点抑制剂，在 II 期主题演讲 199 中进行了研究   在已接受多西他赛和 1 种或多种内分泌治疗的 CRPC 患者中进行的研究。活性适中，客观反应率约为 5%，PD-L1 表达和 DNA 损伤反应和修复基因突变均与反应没有明显相关性。对于表现出高微卫星不稳定性表型的患者，治疗可能更有希望，这种不稳定性发生在大约 3% 的晚期 PCa 病例中。据报道，这些患者在使用派姆单抗治疗时有更高的反应率 > 50% 和一些持久反应  。其他免疫治疗策略，例如 PSMA 导向的双特异性 T 细胞接合剂，目前正在 CRPC 环境中进行研究 (NCT03792841)。

靶向治疗

     近年来，在 CRPC 中也开发了分子靶向方法。与 HRR 相关的基因的有害改变通常与 PCa 的侵袭性表型有关，但也可能传达出对多聚腺苷二磷酸核糖 (PARP) 抑制剂治疗的敏感性。深奥 [   51   ,   52  ] 试验将在 NHA 治疗中进展的 mCRPC 患者随机分配到 PARP 抑制剂奥拉帕尼或患者之前未接受过的其他 NHA。患者必须在与 HRR 相关的基因中至少有 1 处改变，例如 BRCA 1/2、ATM、PALB2、CHEK 1/2 或其他。在接受奥拉帕尼治疗时，携带 BRCA 1/2 或 ATM 突变的患者组的 OS 显着更长（19.1 个月 vs. 14.7 个月），而在所有其他基因改变的患者组中没有记录到差异 [   52  ]。

因此，除了 BRCA 1/2 畸变外，定义预测对 PARPi 反应的其他遗传改变仍然是一个持续不确定的问题。接受奥拉帕尼的患者的主要毒性作用是贫血和恶心。  尽管如此，仍应谨慎考虑这些结果，因为鉴于 CARD 试验结果（与另一种 NHA 相比，使用卡巴他赛改善 OS）[ 53   ] ，现在不推荐选择另一种 NHA 作为对照组。PCa 中免疫治疗和靶向治疗的前进方向可能是测试不同的联合治疗（例如 NHA 与 PARP 抑制剂或细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂或抗 PD-L1 抗体），目前有几项试验正在招募中。

最佳治疗顺序

     虽然各种研究表明不同的新药对 OS 有益，但直接比较不同的延长寿命药物的试验在很大程度上是缺失的。关于最佳治疗顺序的数据也很有限。到目前为止，来自不同试验的证据表明，2 个 NHA 的直接顺序可能显示出有限的疗效。柏拉图审判[   54  ] 将恩杂鲁胺治疗进展的患者随机分配接受阿比特龙治疗或阿比特龙联合恩杂鲁胺治疗。反应率没有差异，并且对 PSA 反应感到失望，仅记录在 2% 的患者中。对于阿比特龙之后的恩杂鲁胺序列，反应率增加到 20%，但仍然令人失望，并且在选择对初始阿比特龙反应良好（≥24 周）的患者中观察到效果 [   55   ,   56   ]。

      CARD 试验将先前接受多西他赛和 NHA 治疗的患者随机分配至 25 mg/m 2的卡巴他赛组或其他 NHA。卡巴他赛的 PFS 和 OS 明显优于阿比特龙或恩杂鲁胺，卡巴他赛的 PSA 反应≥50%（卡巴他赛和 NHA 分别为 35.7% 和 13.5%）[   53   ]。考虑到过去几年发生的显着发展并改变了 mHSPC 的治疗，确定 CRPC 的最佳治疗顺序变得更加困难。多西他赛、阿比特龙、恩杂鲁胺和阿帕鲁胺现在都在 mHSPC 中起作用。必须考虑以前的治疗、CRPC 疾病出现前的时间、潜在的分子改变和个体合并症以及患者特征，以确定个体患者的最佳治疗和药物顺序。 放疗对转移性 PCa 的作用

从头 mHSPC：原发肿瘤的照射

    虽然对转移性癌症使用全身治疗是标准做法，但增加对原发性肿瘤的治疗以试图提高生存率的概念正在增长，并已被证明对其他恶性肿瘤有效  。对于新发 mHSPC 患者，第一个评估该问题的随机前瞻性试验是 HORRAD 试验。在 47 个月的随访后，未发现在原发灶中加入局部放疗（70 Gy，35 次）未发现 OS 获益。然而，这项研究的样本量很小，大多数患者表现出大量疾病。一项计划外的亚组分析显示，与具有 5 个或更多骨转移的患者相比，少于 5 个骨转移的患者的生存率有提高的趋势，这导致低疾病负担患者可能从原发性肿瘤治疗中受益的假设  。这一假设在该领域发表的第二个前瞻性随机试验的结果中得到了证实，STAMPEDE arm H  。

在这项 III 期试验中，新诊断的转移性 PCa 患者被随机分配在仅 SOC（ADT 或 ADT + 多西他赛）和 SOC + 前列腺外束放射治疗之间。虽然局部治疗并未改善整个人群的 OS，但它确实显示出低转移负担患者（预先指定的亚组分析）的差异，3 年 OS 分别为 81% 和放疗组和对照组的 73%（HR 0.68 , 95% CI 0.52–0.90)（转移负担根据 CHARTED 试验  定义）。对 HORRAD 和 STAMPEDE 试验的汇总结果的分析证实，仅在具有 <5 处骨转移的男性中，使用前列腺放疗可以改善 OS（3 年 OS 改善 7%，HR = 1.47，95% CI 1.11–1.94）[   64  ]。对 STAMPEDE 试验的探索性分析表明，在没有内脏转移或仅有非区域淋巴结的 3 个或更少骨转移的患者中，增加前列腺放疗的益处存在。          

     总而言之，这些数据支持对疾病负担低的从头 mHSPC 使用局部放射治疗以试图改善 OS。然而，仍然建议采取谨慎的方法，因为在可以使用更新的成像技术（例如，PSMA PET-CT）的环境中应用这些发现可能会出现问题，因为目前被归类为具有低转移负担的男性可能会被重新归类为具有更多 转移。此外，“局部消融治疗”一词还包括根治性前列腺切除术，在目前招募的 SWOG 1802 试验 (NCT03678025) 的结果公布之前，这种治疗策略在这种情况下仍未得到证实。最后，最近完成的 PEACE-1 研究 (NCT01957436) 的结果与 STAMPEDE 的结果相结合，将为未来多西他赛/阿比特龙局部放疗的作用提供更多证据。  

    虽然已经证明了对新诊断的小体积转移性 PCa 患者照射原发性肿瘤的生存益处  ，但正在评估消融性放射治疗对同步转移的作用。SABR-COMET II 期试验将不同肿瘤类型的转移性患者随机分为 SOC 治疗（第 1 组）和 SOC 加立体定向消融放疗（SABR）（第 2 组），其中 16.2% 的患者是 PCa 患者。中位随访 51 个月，第 1 组的 5 年 OS 率为 17.7%（95% CI，6%–34%），而第 2 组为 42.3%（95% CI，28%–56%；分层对数秩p = 0.006)  。尽管完成正在进行的研究（STAMPEDE、PEACE VI 和 PLATON）将帮助我们更好地了解所有疾病部位局部消融放疗的作用，专家共识小组报告已经支持这种治疗策略   .

低血糖患者

   约 30% 的患者在对局部 PCa 进行根治性治疗后会出现生化复发  。新的成像技术（全身 MRI 和 PET-CT）使医生能够在低 PSA 水平下检测到肉眼可见的疾病复发部位，淋巴结中通常没有 > 3 个病变，并且很少有骨病变  。这些转移被认为像原发性肿瘤一样起作用，并且能够播种和形成新的转移  。如果是这样，通过转移定向治疗 (MDT)（手术切除或放射治疗）治疗这些少数转移可以延迟全身治疗的使用并减少相关毒性  。两项基于回顾性系列的系统评价已经解决了 MDT 的作用，显示一半的患者在 1-3 年内无进展，放疗后毒性率低  。

 迄今为止，已经发表了四项探索 MDT 在这种环境中的作用的前瞻性试验。 第一项试验 STOMP 是一项 II 期试验，比较了 MDT 与在少发复发患者中的监测（胆碱 PET-CT 显示 3 个或更少的颅外转移病灶）。在接受 MDT 治疗（21 个月对 13 个月）的患者中证实了无 ADT 生存的益处，且毒性非常可接受（无 2-5 级毒性事件）  。 

第二项名为 POPSTAR 的试验是一项 I 期试验，旨在评估用 20 Gy 单次立体定向放射治疗 (SBRT) 治疗少复发患者的可行性和耐受性  。两个终点均达到，97% 的患者接受了规定的治疗，只有 3% 的患者出现 3 级毒性。第三项研究由 Kneebone 等人提出。   谁进行了一项前瞻性、单中心研究、基于 PSMA 的 MDT 试验。他们证明了治疗病变的局部控制率很高，毒性非常可接受，但远处失败率很高。最后，ORIOLE 试验的结果是一项 II 期多中心随机研究，在寡转移激素敏感患者的情况下比较观察与 SBRT  ，证实这些结果表明 SBRT 组的生化 PFS 得到改善，副作用很小（无 >2 级毒性）。

然而，MDT 策略尚未证明明确的 OS，在此之前，在少复发患者中使用 MDT 很难被定义为新的 SOC。尽管如此，专家们还是提倡这种 MDT 策略，64% 的晚期前列腺癌共识会议小组成员投票赞成在这种情况下采用或不采用全身治疗的转移灶的局部消融治疗  。

寡进展患者

     正在研究一线全身治疗后进展的转移性 PCa 患者的 MDT 问题。这种治疗方法背后的基本原理如下：进展部位的 SABR 可以删除对当前全身治疗无反应的克隆，从而推迟二线全身治疗的启动  。就目前而言，寡转移性 CRPC 中 SABR 的唯一可用数据来自回顾性研究  。他们在使用 SABR 改善 PFS 方面显示出可喜的结果。前瞻性试验正在进行中（NCT02685497、NCT03556904、NCT03503344、NCT03449719），其结果肯定会帮助医生更好地描述这种方法。 

结论       

在过去几年中，随着多种新药的批准，转移性 PCa 的管理发展迅速，从而扩大了这些患者的治疗选择。对这些药物进行排序和组合以延迟耐药性、降低毒性和改善 OS 的最佳和有效方法仍然未知。  转移性 PCa 患者护理具有挑战性，应涉及多学科团队（内科肿瘤学家、放射肿瘤学家、泌尿科医师、放射学专家和核医学专家），以确保患者在不同的治疗方案中获得最佳护理。  

与患者的讨论至关重要，在个体患者的具体情况下权衡不同策略的利弊。 最后，一旦患者接受某种治疗，必须仔细监测与治疗相关的不良事件以及患者报告的结果，以便更好地了解并减轻 PCa 管理的治疗负担。正在进行和未来的研究不仅有助于确定最佳治疗顺序，而且有助于更好地为转移性 PCa 患者制定个体化治疗策略。