详解|国内IND申报要求及相关流程

新药在完成非临床研究后，需要向NMPA提交 IND 申请。申办方为提高 IND 申报通过率、加快新药进入临床研究，明确NMPA对申报资料的要求及模块内容是至关重要的。本文将重点向读者阐述IND申请中申报资料模块组成及相关要求。

 申请的资料要求 

对于Ⅰ期临床试验申请，药审中心为保障受试者的安全，通常重点关注与安全性相关的问题。根据《化学药品注册分类及申报资料要求》，申请人提出药物临床试验、药品上市注册及化学原料药申请，应按照国家药品监管部门公布的相关技术指导原则的有关要求开展研究，并按照现行版《M4：人用药物注册申请通用技术文档（CTD）》（以下简称CTD）格式编号及项目顺序整理并提交申报资料。不适用的项目可合理缺项，但应标明不适用并说明理由。

1  ICH M4的基本介绍 

注：图片来自网络

ICH: 人用药品注册技术要求国际协调会议。由欧盟、美国和日本三方的政府药品注册部门和生产部门组成，协调各国的药品注册技术要求，使药品生产厂家能够应用统一的注册资料，提高新药研发、注册、上市的效率。

ICH指导原则综合性学科(Multidisciplinary)中第四部分通用技术文件(Common Technical Document),简称M4 CTD。M4文件包含了质量(Quality)、安全(Safety)和有效性(Efficiency)部分，呈现一个标准的金字塔结构。

• 资料内容：固定的粒度化文件和组织构架，包括5个模块，模块间可以相互交叉引用，是ICH成员国注册申报资料的通用格式。

• 审评要求：CTD规范了文件格式内容，不规范研究数据的详细程度。具体研究数据的程度要求各国的相关指南进行准备。

• 全生命周期管理：保证数据可溯性和完整性。

2  M4 CTD申报资料中模块的介绍 

模块一：地区管理资料

  PART/01

该模块包括对各地区的特殊文件，例如申请表或在各地区被建议使用的标签，是各个监管机构要求的承载药品主要信息和行政管理信息的个性化文件，适用于不同的监管要求。具体要求参照国家药监局药审中心关于《M4模块一行政文件和药品信息》的通告（2020年第6号）。

模块二：CTD文件综述     PART/02

该模块是对药品质量、非临床实验和临床试验方面的高度总结概括。以简明、结构化的方式对研究信息进行全面总结和说明。模块2应按顺序包含下列7个章节：

• 2.1 CTD目录

• 2.2 前言 

• 2.3 质量综述 

• 2.4 非临床综述 

• 2.5 临床综述 

• 2.6 非临床文字总结和列表总结

• 2.7 临床总结

M2内容的书写要求：

• 信息的一致性：信息基于研究资料抽提，各项内容和数据与申报资料一致。

• 信息的关键性：在保证全面呈现信息的基础上，重点要突出关键质量特质。

• 信息的索引性：同申报资料及相关附件表明索引、保持一致。

• 格式的固定性：格式、目录及项目编号不能改变。

模块三：质量部分     PART/03

该模块文件包含所有CMC内容，主要包括原料药和制剂的生产商，生产工艺，结构确证，分析方法开发与验证，质量标准建立，关键研究批次的批分析，杂质研究，对照品标化，辅料控制，以及稳定性研究等研究信息。这一模块的研究内容在IND阶段占据着非常重要的地位。国内对IND中的药学研究内容详见下文中“5 药学研究资料“。

模块四：非临床研究报告

  PART/04

该模块文件提供原料药和制剂在毒理学和药理学实验方面的内容。

模块五：临床研究报告

  PART/05

该模块文件提供制剂在临床试验方面的内容。

3  M4文件适用范围 

• 所有类型药物的临床申请和上市申请均适用。

• 原料药的模块一同样适用于M4格式，模块4、模块5部分原料药是不涉及的。已备案登记的原料药平台上有相应资料，可以直接引用，其制剂只要写3.2.P。

• 临床期间增加新适应症，要单独申报临床，如果是共用的信息可以引用。

• 不需要展开临床的项目，直接模块5写不适用，不需要按照每个标题分开写。

• 补充申请按照目前的补充申请法规要求准备资料，不需要按照模块一准备。

• 一致性评价品种，属于已上市产品的变更范围，不需要按照M4的格式撰写。

国内申请IND的技术要求

为明确新药Ⅰ期临床试验的技术要求，提高Ⅰ期临床试验申报资料的质量；帮助缩短新药研发周期，加快新药上市进程，国家药监局发布了《新药Ⅰ期临床试验申请技术指南》。法规适用于创新药和改良型新药，包括化学药品和治疗用生物制品（细胞和基因治疗产品除外）。

01    资料格式及内容  

Ⅰ期临床试验申请的申报资料应以纸质资料和电子资料方式提交，电子资料可以CD的形式送交。格式和内容可参照研究人用药品注册技术要求国际协调会（ICH）通用技术文件（CTD）的要求整理提交。

02    介绍性说明和总体研究计划  

介绍性说明应包括新药的名称、所有的活性成分、药理作用类别、结构式（如果已知）、剂型、制剂处方、给药途径、临床试验目的等。

总体研究计划应总结申请临床试验方案的设计依据，根据已有信息预期的任何安全性（重要的已确定风险、重要的潜在风险、重要的缺失的资料等）的风险论证。

03    研究者手册  

研究者手册是有关试验药物在进行人体研究时已有的药学、非临床与临床研究（如有）资料总结 ，旨在为临床研究者提供所研究药物的信息，以保证受试者安全。

当有新的重要信息时，申请人应及时更新研究者手册，使其包括对研究药物的所有重要研究信息的总结。更新的研究者手册应及时报送药审中心。研究者手册的格式和内容可参照ICH E6有关章节撰写。

04    临床试验方案  

临床试验方案应包含下列信息：

1.研究背景，简述药物的适应症情况，简述药物已有的临床有效性及安全性资料（如有）；

2.试验目的；

3.预计参加的受试者数量；

4.入选标准和排除标准描述；

5.给药计划描述；

6.检测指标、对受试者安全性评价重要的试验详细信息；

7.中止研究的毒性判定原则和试验暂停标准。

05    药学研究信息  

对于新药申请Ⅰ期临床研究的药学研究资料，应遵循药物研发的规律，重点关注对计划研究的受试者安全性相关的药学研究信息（如基于现有知识对杂质谱的解析，有关物质检查专属性、灵敏度的方法学验证，潜在遗传毒性杂质分析和控制，生物新药的免疫原性和免疫毒性等）。其中化学药品药学研究信息主要包括原料药、制剂以及安慰剂的药学研究信息。

对申请Ⅰ期临床研究的化学药品需要提供指南中要求的药学研究资料，同时，按照附件表格总结整理和提供化学药品Ⅰ期临床试验申请药学研究信息汇总表并电子提交。 该模块内容在M4文件下的格式编号列表如下：

06    药理毒理信息  

药理毒理信息应包括非临床研究综述、药理作用总结报告、毒理研究总结报告、药代动力学总结报告以及各项研究报告。申请人应该提交所有已完成的非临床试验，包括对药物的探索性非临床药理与毒理研究，研究相关的参考文献和方案修正也可作为本信息的一部分。

如果I期临床试验申请递交时未获得各研究的最终毒理学报告，那么可递交稽核过的报告草案以及基于报告草案形成的总结报告。应在首次递交临床试验申请后120天内提交各毒理研究最终报告。最终报告中应包括所有更改的说明以及必要的分析，说明是否会影响原有的安全性评价。

07    既往临床使用经验说明  

如果有既往的临床使用经验，申请人应提供相关信息概述。如果研究药物曾经在中国或者其他国家开展了临床研究或者已经上市，应提供与拟开展试验的安全性或者拟开展试验依据有关的详细信息。

提供与拟开展试验的安全性有关的所有已发表文献资料或者对研究药物拟开展适应症研究的有效性评价数据，还应根据已有信息综合评估拟开展的临床研究。

08    境外研究资料  

对于所申报产品在境外已开展或正在开展的相关研究，应提供原文及中文译文材料。中文译文应当与原文内容一致。

结语       

申报资料是注册时证明药品安全有效、质量可控的重要依据。申报资料的具体内容除应符合CTD格式要求外，还应符合相关法规及技术指导原则的要求。根据药品的研发规律，在申报的不同阶段，药学研究，包括工艺和质控都是逐步递进和完善的过程。对于大部分制药企业而言，如何提高 IND 申报通过率、加快新药进入临床研究阶段等仍是目前亟需思考探讨的问题。