安德森癌症中心揭秘肿瘤复发转移核心问题！这样治疗是关键！

尽管常规治疗手段包括手术切除、化学疗法和放射疗法，在一定程度上能够成功切除或治疗肿瘤，但残留的肿瘤细胞会进入休眠状态并逃避治疗，在治疗后的数月至数年后发生转移和复发。

据科学家统计，各类实体瘤的5年生存率与复发相关，其中脑癌、胰腺癌、肝癌的复发率超70%，脑癌、胰腺癌的5年生存率低于15%！

各大实体瘤复发率与5年生存率

肿瘤复发和转移是晚期癌症患者存活率低的主要原因，是现代肿瘤学家面临的最重要挑战，也是压在众多肿瘤患者心中挥之不散的阴云。

著名癌症研究机构—MD安德森癌症中心在权威杂志Oncotarget上发布一篇文章，阐明了在常规治疗(手术、化疗、放疗)后，残留的肿瘤细胞通过休眠机制以及异质性耐药机制，从而导致侵袭性肿瘤的产生。

复发转移手段之一：肿瘤休眠，骗过常规抗癌手段

肿瘤休眠是一种临床缓解状态，其中癌细胞在很长一段时间内保持隐匿，即难以辨认和无症状。原发性肿瘤通常采用这种策略作为抵抗一线治疗的手段。在接受频繁化疗或放疗的癌症患者中经常观察到休眠。这是肿瘤细胞在化学疗法、放射疗法和任何其他治疗干预的强选择压力下经历动态克隆进化的过程。这些抗治疗的肿瘤细胞克隆显示出在其起源状态下不存在的体细胞突变和表型变异。在对原发性肿瘤进行抗癌治疗后，可在外周血中检测到大量上皮-间质转化(EMT)阳性循环肿瘤细胞(CTC)。这些CTC通过肝脏、肺、淋巴结和骨髓等器官迁移，一旦肿瘤细胞到达它们的复发部位，它们就会长时间处于休眠状态并转化为癌症干细胞(CSC)。

由EMT阳性CTC和CSC驱动的肿瘤复发

根据实验和临床研究，某些器官如骨髓、肺、肝和脑的微环境会促进休眠。这些组织中的宿主微环境与CTC和CSC保持相互信号传导，从而诱导促休眠基因的表达。此外，这些癌细胞嵌入在一个生态位中，可以提供免疫监视的屏障，延长休眠期。

复发转移手段之二：肿瘤异质性，产生耐药性

上皮-间质转化(EMT)程序对于肿瘤细胞规避细胞凋亡、失巢凋亡、癌基因成瘾和细胞衰老以及逃避免疫监视至关重要。现在已知EMT程序可以促进癌细胞从原发性肿瘤部位向周围组织和远处器官的转移扩散和进展。EMT诱导转录因子的过度表达改变上皮癌细胞的极性，从而使它们获得间充质细胞的形态和生化特征。

CTC具有异质性，可大致分为三类——上皮细胞、从上皮细胞向间充质细胞的中间态、间充质细胞。对原发性肿瘤进行定期化疗或放疗会诱导EMT阳性CTC，这些EMT阳性CTC在进入血液后转化为静止的CTC，在复发阶段，EMT阳性CTC在环境条件下重编程为耐药EMT阳性CSC，导致癌症患者的存活率降低。

EMT阳性CTC和CSC之间的动态平衡以定义肿瘤复发

针对EMT程序的研究表明，肿瘤细胞的分化状态对获得性耐药有显著影响。间充质样特征的增强可能对上皮癌细胞进行表观遗传重编程以很好地适应新的微环境，从而可能导致远处复发。

如何抑制恶性实体瘤的复发和转移

在手术切除、化疗与放疗等常规治疗过程中，并未能彻底清除患者体内的癌细胞。癌细胞通过休眠机制与异质性，躲避被消灭的命运，在别处死灰复燃，产生具备耐药性的肿瘤。

那么，如何解决这个问题呢？ 国际肿瘤免疫专家一致认为，免疫细胞治疗联合常规治疗，常规治疗降低肿瘤负荷，免疫细胞治疗清理残余癌细胞，有望在抑制肿瘤复发和转移过程中发挥重要的作用，同时，也在各种临床研究得到了验证。

在针对肿瘤狡猾手段——肿瘤异质性的问题上，通过免疫细胞治疗联合常规治疗破解肿瘤异质性问题，可有效杀伤不同形态、生化特征的肿瘤细胞。

在破解恶性实体瘤微环境上，夏建川教授团队研究出国家专利技术——“功能增强型T细胞”破解肿瘤微环境的免疫抑制。肿瘤细胞会适应性表达PD-L1,避开免疫系统的攻击，而PD-1抗体可“阻断”T细胞表面抑制受体，从而激活T细胞抗肿瘤的活性。

夏教授团队运用国家专利技术PD1-T(在NK、CIK、DC-CIK细胞中加入PD-1抗体激活)细胞技术治疗晚期实体瘤患者的Ⅰ期临床试验，这种策略具有良好的抗肿瘤效果和令人满意的临床反应，31名患者有7名实现了客观的肿瘤消退，其中2人实现完全缓解，5人实现了部分缓解。

参考文献：

1.EMT, CTCs and CSCs in tumor relapse and drug-resistance.Oncotarget.2015

2.Natural Killer Cells: The Linchpin for Successful Cancer Immunotherapy.frontiers in Immunology.2021

3.Safety and activity of PD-1 blockade-activated DC-CIK cells in patients with advanced solid tumors.OncoImmunology.2018