恒瑞医药：国内首个KRAS G12D抑制剂获批临床！

2022年8月2日，恒瑞医药发布公告，公司收到国家药监局核准签发关于HRS-4642注射液的《药物临床试验批准通知书》。HRS-4642可靶向KRAS G12D突变，抑制肿瘤细胞增殖。目前国内外尚无同类药品进入临床，亦无相关销售数据，故恒瑞医药HRS-4642为国内首个获批临床的KRAS G12D抑制剂。

HRS-4642注射液申报信息

截图来源：药融云中国药品审评数据库

据药融云数据库统计，恒瑞医药HRS-4642注射液于今年5月20日被药申中心承办，到此次获批临床共费时67天。

HRS-4642注射液审评时间轴

截图来源：药融云中国药品审评数据库

KRAS G12D

大多数KRAS突变发生在残基12或13，其中甘氨酸突变为半胱氨酸或天冬氨酸（例如，KRAS G12C、KRAS G12D和KRAS G13D）。在癌细胞中，突变的KRAS处于组成型激活状态，从而导致下游信号通路的激活，例如RAS-RAF-MEK-ERK或PI3K-AKT。

KRAS G12D在胰腺癌（PAAD，约2/3）和结肠直肠癌（CRC，50%）的突变率很高，但一直以来没有有效的药物。这也和KRAS对三磷酸鸟苷（GTP）具有较高的亲和力，又存在催化位点小、蛋白表面光滑等难以靶向等因素有关。

直到研究发现G12C突变的变构开关-II口袋（S-IIP），可以被共价抑制，KRAS抑制剂有了突飞猛进的发展。KRAS G12D（12号位上引入天冬氨酸）与KRAS G12C（12号位上引入半胱氨酸）仅在一个氨基酸残基上不同。G12C抑制剂的成功可以归因于亲核的半胱氨酸，是共价抑制的最佳选择，而寻找天冬氨酸的共价弹头属实有些困难。但KRAS G12C抑制剂的成功（安进sotorasib上市）也给G12D抑制剂的研发提供了基础和方向。

据报道KRAS G12D保留了GTPase活性 ，表明KRAS G12D的活性形式可能具有 switch-II口袋绑定。

KRAS G12D抑制剂研发

KRAS G12D抑制剂的研发尝试了多种方向，包括靶向P110位点的化合物KAL-21404358、靶向A59位点的泛RAS抑制剂化合物3144和靶向KRAS G12D活性状态的环肽KD2，但是都不够奏效。

此前，KRAS G12D抑制剂的先锋是Mirati公司的MRTX1133，其为非共价抑制剂。2021年Mirati公布了其临床前数据，能同时与处于失活状态和激活状态的KRAS G12D突变体结合。它曾经被认为是最有希望先进入临床的KRAS G12D抑制剂，不知何原因迟迟未能等到后续。

而最近又有一些新的发现，清华大学张永辉教授团队发现的TH-Z835通过抑制剂的哌嗪部分和KRASG12D突变蛋白的Asp12残基之间形成盐桥发挥抑制作用。

南方医科大学陈建军团队基于虚拟筛选确定了KD-8，一种噻吩并[ 2,3-d]嘧啶类似物，其抑制作用基于对天冬氨酸残基的相互作用。

也有一些团队在探索同时抑制KRASG12C和KRASG12D，但目前都还处于药物研发阶段，恒瑞医药此次获批临床，无疑成为了国内KRAS G12D抑制剂药物研发的先行者。

参考来源：

[1]Targeting mutant KRAS

[2] KRAS(G12D) can be targeted by potent inhibitors via formation of salt bridge

[3] Discovery of Thieno[2,3-d]pyrimidine-based KRAS G12D inhibitors as potential anticancer agentsvia combinatorial virtual screening

[4] 恒瑞医药

[5] 药融云数据库

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