【关注】深度研究：曙光初现，中国正加速迈入小核酸药物的大时代 | 高特佳Insights

来源：高特佳投资

01小核酸药物概述

小核酸药物为分子量较小的单链或双链RNA，其组成一般小于100个核苷酸，可以治疗因蛋白水平异常而引起的各类疾病，其作用机制为下调或上调基因表达，比如与靶标mRNA结合从而阻止其翻译，下调基因表达；参与mRNA剪接，上调目标基因表达等。其优势主要有：可针对难以成药蛋白，极大丰富药物靶点；可通过碱基互补配对设计，降低筛选成本；目前研发成功率比小分子和蛋白类药物高等。 小核酸药物的研究始于1978年，1998年FDA批准了第一个ASO药物Fomivirsen，此后ASO药物研发获得广泛关注。但2003年，Fomivirsen因销售额过低退市，随后3个ASO药物III期临床接连失败，使小核酸药物研发热情和资本投入跌入低谷。失败原因主要为：小核酸在体内易被核酸酶降解、具有免疫原性等缺点而容易被人体清除，导致有效性和安全性不足。2013年后，以Alnylam为代表的企业研发出新的化学修饰技术和GalNAc递送技术等，重燃了小核酸药物的研发热情。 根据结构和作用机制，小核酸药物可分为四类：反义寡核苷酸（ASO）、小抑制RNA（siRNA）、小激活RNA（saRNA）、适配体（aptamer）。

1.1 反义寡核苷酸（ASO）

ASO为18-30个碱基组成的单链RNA，可通过碱基互补配对原则与靶标mRNA的特定序列结合，从而上调或下调蛋白表达，其调控机制分四种（图1）： 1）直接抑制靶mRNA翻译：ASO可与靶mRNA的翻译起始位点或其他序列结合，阻止或阻断mRNA的翻译，下调蛋白表达。 2）降解靶mRNA：ASO与靶mRNA结合后，可招募内源性核糖核酸内切酶RNAse H，切断互补配对区域mRNA序列以沉默目的基因，下调蛋白表达。 3）剪接调控：DNA转录生成的pre-mRNA，需由剪接体将其中的内含子剪除，再将外显子有序连接，从而加工为成熟mRNA。而剪接体识别并结合pre-mRNA需要借助于内含子上的特定RNA序列，ASO可与此特定序列结合，改变剪接行为，干扰基因表达。 4）上调蛋白质翻译：上游开放阅读框（uORF）可通过多种机制抑制mRNA翻译，ASO能与uORF部分结合，上调蛋白质翻译。
图1：ASO作用机制

1.2 小干扰RNA（siRNA）

siRNA 为 20-25 个碱基对组成的双链 RNA ，可形成 RNA 诱导的沉默复合物（ RISC ），从而诱导基因沉默。 siRNA 进入细胞后先与 RNA 干扰（ RNAi ）相关的三个酶组合形成 RISC 前体，此时过客链（ Passenger strand ）被切断并解离得到 RISC 复合物，该复合物中保留的 siRNA 引导链（ guide strand ）与靶标 mRNA 结合，引导 RISC 切断该 mRNA ，沉默基因表达，抑制蛋白生成。值得注意的是 ， 该 RISC 复合物切断靶 mRNA 后 ， 可回收利用，单个 siRNA 可在多轮 mRNA 切割中循环使用。因此， siRNA 药物具有剂量低，给药频率少的优势（图 2 ）。
图2：siRNA作用机制

1.3 RNA激活（saRNA）

saRNA为18-24个碱基对组成的双链RNA，可特异性与具有核糖核酸内切酶活性的AGO2蛋白结合，切断过客链并解离形成saRNA–AGO2复合物，该复合物进入细胞核后可招募RNA解旋酶RHA和RNA聚合酶CTR9，之后与引导链形成RNA诱导的转录激活复合物（RITA），RITA与启动子或增强子结合，可激活基因表达（图3）。

图3：saRNA作用机制

1.4 适配体（aptamer）

Aptamer为20-70个碱基组成的单链DNA或RNA，其形成三维结构后与蛋白质结合，可调节蛋白质功能，具有与抗体类似的效果（图4）。目前，Aptamer仅有Pegaptanib一款药物上市，靶向VEGFR，用于治疗老年黄斑病变（AMD）。但因同期单抗药物的迅猛发展，最终Pegaptanib因缺乏商业化竞争力而被淘汰出局。后续，又有两款临床阶段的适配体药物（anti-PDGF、anti-FIXa）相继研发失败，此类药物的研发逐渐被边缘化。

图4：aptamer作用机制

02、小核酸药物行业概况 

2.1 发展历程

自1978年开始，小核酸药物的发展经历了探索期、震荡发展期、以及目前的快速发展期。最初，小核酸药物研发主要针对发病机制比较清晰的病毒感染，如艾滋病病毒、巨细胞病毒、丙肝病毒，但仅有治疗巨细胞病毒感染小核酸药物研发成功。此后，各药企开始尝试常见病及肿瘤的药物研发，如肺癌、肠炎、黑色素瘤，但由于当时的递送技术尚不成熟，药物进入体内后难以到达病灶，这些尝试都以临床失败告终。因此，多家大药企放弃并出售小核酸开发平台，资本也开始撤出该赛道，小核酸药物发展陷入低谷。其中，仅少数公司，如Alnylam、Ionis，仍坚持该领域研究，并将研发重点转移至发病机制比较清晰的罕见遗传性疾病，罕见病的政策优势也有助于较快验证临床效果并上市销售，且能避免和常见病众多药物的激烈竞争。与此同时，科研人员逐步开发出了稳定化学修饰和靶向递送技术等，使药物稳定性和靶向性大幅提高，小核酸药物的研发也因此重获新生。2013-2018年，共有6款治疗罕见病的小核酸药物上市。此后，小核酸药物进入快速发展期，近4年间上市了7款药物，这些药物的临床试验周期多为5-6年，短于传统药物研发周期（图5）。

图5：小核酸药物发展历程

2.2 市场情况

已上市药物中，86%用于治疗罕见的遗传性疾病，其中9款为ASO、4款为siRNA、1款为适配体。2021年，上述药物的全球销售总额超30亿美元。其中，商业化最成功的是Nusinersen注射液，该药于2016年上市，是全球第一款治疗脊髓性肌萎缩（SMA）的药物，上市后5年销售总额达到68亿美元。代表性上市药物还有2021年12月FDA批准的长效降脂药inclisiran，该药疗效与现有单抗药物相似，但仅需半年注射一次，而单抗类药物注射频率为2周或1月，因此在销售上占据明显优势。此外，全球范围内，还有近170个核酸药物处于临床试验阶段，主要用于治疗肝部、部眼、皮肤、神经系统疾病及肿瘤（图6）。

图6：小核酸药物上市后销售情况

数据来源：Informa. Biomedtracker

长期以来，小核酸药物的技术进步主要是由中小型Biotech公司推动，全球约有15家企业专注于小核酸药物研发，其中国外10家，国内5家。Ionis是ASO药物的代表企业，公司率先发展并应用了PS修饰技术，56%的已上市ASO药物由Ionis研发，包括商业化最成功的Nusinersen。此外，Ionis处于临床阶段的ASO药物管线也居全球首位，且34%的管线已与诺华、罗氏、阿斯利康等制药巨头开展合作，有利于其药物的全球化临床推进和商业销售。Alnylam是siRNA药物的龙头企业，其核心优势是GalNac递送平台，已上市的4款siRNA药物均由Alnylam研发，包括最具销售潜力的长效降脂药inclisiran。此外，Alnylam还有12条管线处于临床阶段。值得一提的是，传统靶向药物的总研发成功率仅10%，而Alnylam的siRNA药物总成功率高达近60%（图7）。

图7：siRNA与传统药物成功率比较

资料来源：Alnylam，平安证券

与此同时，各制药巨头也重新进入小核酸药物赛道，并加快管线布局。比如，诺和诺德33亿美元收购Dicena、诺华94亿美元收购The Medicines Company、武田制药获得Wave公司中枢神经系统疾病ASO药物的授权开发，最高可支付20.6亿美元等。目前商业化最成功的Nusinersen就是由美国Biogen公司从Ionis引进，最有销售潜力的inclisiran是诺华从Alnylam引进并商业化（图8）。

图8：2008-2020年小核酸药物交易并购情况

资料来源：平安证券

国内企业方面，圣诺制药的自主研发能力较强，产品管线最快的已进入临床II期，且前期试验结果积极，公司已于2021年12月在港股上市，市值57亿元。瑞博生物的产品则以授权引进为主，最快的管线已进入临床III期，2020年申报科创板，但最终撤回申请，可能由于其临床阶段产品均是授权引进，而自研产品尚处临床前研究等原因。此外，国内专注小核酸药物研发的企业还有中美瑞康、百奥迈科等，其产品管线均处于临床前研究阶段。

03、小核酸药物研发流程

小核酸药物的研发要经过适应症的选择、靶点筛选、序列设计、化学修饰、药物递送、工艺放大等过程（图9）。

图9：小核酸药物开发流程

3.1 适应症的选择

小核酸药物的适应症涵盖范围较广，包括肿瘤、罕见病、代谢疾病、自免疫疾病以及感染等，从管线数量来看，目前遗传病和肿瘤是最为热门的开发领域。小核酸药物的研发成功始于罕见的遗传性疾病，比如杜氏肌营养不良（DMD）、脊髓型肌萎缩症（SMA）、家族性淀粉样多发性神经病变等。由于罕见病的政策优势，如突破疗法认证、临床试验入组病人数量要求较少、优先评审等，有助于企业较快验证其临床效果并上市销售。当前，GalNAc递送技术等的发展，正在推动小核酸药物全面进军常见肿瘤和慢病领域，有望带来更好的依从性和有效性（图10）。比如，Alnylam已将适应症拓展至血友病、视网膜黄色变性；Ionis开展了糖尿病、乙肝病毒感染、前列腺癌的治疗。

图10：小核酸药物适应症的拓展

3.2 靶点筛选和序列设计

靶点筛选方面，一般通过高分辨质谱、高通量测序等多种方法进行靶点的初步筛选，比如分析和鉴定异常表达的蛋白，上调或下调的基因等，得到一系列潜在的疾病靶点。然后，需要多种下游生物学功能实验对候选的系列靶点进行验证，确认靶点在细胞等功能实验中是否产生对应的调节作用和生物活性，以确定最优结合位点。药物靶点研究对药物开发具有极其重要的作用。

序列设计方面，小核酸药物根据作用机制的不同，寻找靶序列的方法也不同。如ASO的剪接调控机制，影响剪接行为的mRNA序列一般在特定区域，需针对该区域的序列进行设计；siRNA则需要在致病的mRNA序列上寻找靶序列。序列设计一般遵循相应的原则，比如与非目的基因连续匹配的碱基数目；序列GC含量范围为35%-55%时，基因沉默效果较好；反向重复序列易形成发夹结构会使药物无法有效结合；连续A或T序列会终止整个转录而不适合做靶标序列等。

3.3 序列的化学修饰

化学修饰方面，原始的小核酸结构，由于容易被体内核酸酶降解、药代动力学性质差等原因，一般不能直接作为药物使用，需要经过多位点的化学修饰以提高其亲和力、稳定性、代谢性质等。目前，对于核酸的化学修饰经过了数十年的积累，已经发展了3代技术。最常用的化学修饰是第一代的硫代磷酸酯和第二代的甲基膦酸酯。膦酸甲酯不带电，因此比天然DNA或RNA更具亲脂性，并且可以更好地穿透细胞。后续又产生了第三代PNA、LNA等技术（图11）。但这些技术或多或少仍有潜在的肝毒性以及效率低下等问题，工业界与学界也意识到，化学修饰对于小核酸药物递送十分重要，但靶向性等问题单纯依靠化学修饰仍然难以解决，还需要依靠递送系统。

图11：小核酸化学修饰的三代技术

3.4 药物传递

小核酸药物进入体内发挥效果，需要先克服诸如核酸酶降解、较短的半衰期、血液循环中的免疫识别、靶组织中的积累、跨膜转运以及从内涵体和溶酶体逃逸等一系列挑战，这个过程需要递送系统的帮助，以提升小核酸药物治疗的有效性和安全性。目前，已开发出多种小核酸递送系统（图12），研究比较成熟的主要有GalNAc和LNP。GalNAc，是指将小核酸药物与一个化学分子相连，该化学分子可以特异性与一类细胞表面受体结合，从而携带小核酸到达目标细胞。LNP递送，是指将小核酸包裹在脂质体纳米颗粒中，使被包裹的核酸药物免于降解和清除，并促进其跨细胞膜运输到目标靶位。

图12：代表性小核酸药物递送系统

(a)典型脂质体；(b)DPCv；(c)RONDEL；(d)LODER聚合物；(e)EnCore脂质体；(f)EDV纳米细胞；(g)肽纳米颗粒；(h)外泌体；(i)galna -oligo偶联物；(j)multirnai -微海绵；(k)pRNA-3WJ；(l)氟化低聚乙稀亚胺纳米组装体。

3.5 工艺放大

小核酸药物的工艺生产较为复杂，核苷基础原料需要先使用化学方法添加保护基团，然后在固相合成仪上经过20+22个循环将原料逐一连接，形成21个碱基正义寡核苷酸链和23个碱基的反义链寡核苷酸。这一系列过程总收率并不高，同时还会产生大量的副产物和杂质，因此合成的寡核苷酸链反应完成后，需要通过工业化的液相色谱系统对产品进行分离纯化。鉴于复杂的合成纯化过程，小核酸药物生产工艺放大较为困难，实现1吨以下的产量相对容易，但2吨以上的商业化产量难度较大。国内的CDMO企业，如凯莱英、药明康德等也已经布局寡核苷酸的工艺生产，将助力于加快国内小核酸药物的研发进程。

04、技术壁垒及研发难点

4.1 序列优化和化学修饰

小核酸药物序列设计时要同时考虑序列保守性、同源性、免疫原性、脱靶等因素，最终设计出特异性高、有潜在活性的优质小核酸药物。设计筛选方面，可借助于生物信息学分析系统和AI药物开发辅助技术等，如瑞博生物自主研发了小核酸序列设计软件，可对药物的50多项生物参数进行全面分析，并大量快速针对siRNA序列实现跨物种序列比对和同源性分析，快速获得潜在靶标序列。

但是，未经修饰的小核酸药物成药性并不理想，具有较多缺点，比如稳定性差易被降解、很难进入细胞、对靶标mRNA的结合亲和力不佳等。为了提高治疗效果，小核酸药物必须经过化学修饰，目前主要包括骨架、核糖和碱基的修饰。

4.1.1 骨架修饰

骨架修饰是最基本的化学修饰（图13）。其中使用较多的骨架修饰为硫代磷酸，即用一个硫原子取代磷酸二酯键的非桥氧原子（P-S替代P-O），可以减少寡核苷酸的亲水性、增加了对核酸酶降解的抵抗力，提高了药物稳定性和半衰期。然而，这类化学修饰在高浓度的情况下可能会导致寡核苷酸和靶标的亲和力下降，从而导致脱靶毒性和炎症反应。

图13：骨架修饰

4.1.2 核糖修饰

核糖修饰可影响小核酸和靶标RNA的亲和力、对核酶的稳定性以及与RNA结合后的性质。由于RNA和DNA的结构仅差一个2’位的羟基，因此该羟基微小的改变就足以引起显著效应，也决定着RNA糖基部分的构像，最终影响与靶RNA的亲和力。羟基的修饰还可以改变磷酸部分对核酸酶的敏感性，影响药物的体内稳定性。目前，较常使用的修饰是2’-O-甲氧乙基修饰（2’-MOE），比如已上市药物Nusinersen的序列上的每个核苷酸都采用了2’-MOE修饰，临床阶段的其他许多药物也采用该修饰。

图14：核糖修饰

4.1.3 碱基修饰

碱基修饰能够提高小核酸药物的沉默效果。小核酸药物主要通过与mRNA碱基互补形成氢键，从而发挥RNAi的作用，因此通过对碱基的修饰，可以进一步加强碱基之间的相互作用。在尿嘧啶的5位点引入溴或碘是常使用的碱基修饰方法，如5-溴-尿嘧啶、5-碘-尿嘧啶，可加强腺嘌呤-尿嘧啶（A-U）之间的连接，提高碱基的相互作用，从而增强对靶标mRNA的效应。

图15：碱基修饰

4.2 递送技术

核酸药物需要顺利到达并进入病变细胞后才可以发挥作用，这一过程需要依靠靶向递送系统。目前，研究比较成熟的递送技术主要有GalNAc和LNP。

4.2.1 GalNAc

GalNAc为N-乙酰半乳糖胺，通过中间酸敏感的化学linker与小核酸药物相连。酸敏感的linker设计可使核酸偶联物在通过内吞体进入细胞之后与偶联物脱离。GalNAc可与肝实质细胞表面的糖蛋白受体ASGPR特异性结合，形成的复合物通过胞吞作用进入肝细胞，此外，ASGPR能以较高的循环速率重复使用，并结合胞外其它GalNAc，最终减少给药剂量（图16）。ASGPR仅在肝实质细胞高表达，利用GalNAc递送可精确靶向肝脏，治疗肝部疾病。已上市的三款siRNA药物都用到了GalNAc递送，是目前应用最成熟的小核酸递送方式。GalNAc具有结构简单、生产容易、耐受性较高、靶向机制明确等优势，可广泛用于肝部疾病的小核酸药物开发。

图16：GalNAc肝靶向机制

4.2.2 脂质纳米颗粒（LNP）

LNP是使用脂质形成纳米微粒，结构为磷脂双层组成的囊泡。通过将核酸药物装载到LNP中，可保护被包裹的核酸药物免于降解和清除，并促进其跨细胞膜运输到目标靶位。LNP递送系统主要由4种物质组成：阳离子脂质、中性辅助脂质、胆固醇、聚乙二醇修饰的脂质（图17）。阳离子脂质提供正电荷，可与带负电荷的核酸结合。LNP的完全封装保护RNA免受核酸酶消化，可电离脂质和聚乙二醇(PEG)脂质的存在，使LNP在生理pH值中呈中性，减少了血清蛋白的非特异性相互作用。

图17：LNP结构及其递送方式

LNP递送技术是核酸药物上市商业化的关键之一，最初的四脂类药物递送系统LNP的专利所有权属于加拿大的Arbutus BioPharma。LNP递送系统的构建拥有较高壁垒，目前全球发展靠前的几家企业，其技术溯源也都是依靠专利授权。LNP的专利主要针对阳离子脂质体结构和四脂组分比例的保护，这是无数核酸药物企业无法绕开的上行专利（图18）。

图18：LNP技术专利溯源情况

4.2.3 其他递送技术

小核酸药物还可以通过其他递送技术实现特定细胞或组织的靶向递送（图19），例如多聚体载体和细胞外囊泡递送技术等。

多聚体载体与LNP的递送机制相似，但在临床上的应用并没有脂质体类载体广泛。鉴于其高度的化学灵活性，聚合物也是用于基于纳米颗粒的递送的常用材料。聚合物纳米粒子是很有前景的基因传递系统，因为它们具有稳定性和控释性，能够封装大量遗传物质，允许共同传递，并且可以很容易地进行表面修饰以增强稳定性、运输特性、靶向性或摄取。目前，壳聚糖、聚乳酸-乙醇酸共聚物 (PLGA)、树枝状大分子等纳米粒子已广泛用于递送系统。

细胞外囊泡（extracellular vesicles, EVs）作为一种天然药物递送体系在近年来持续受到科研人员的关注，是未来最具潜力的递送系统之一。EVs是由细胞释放的各种具有膜结构的囊泡的统称，作为细胞本身重要的通讯手段，EVs通过在邻近细胞间运送核酸及蛋白质来协助完成细胞间的交流活动，因此与现有的载药体系相比，细胞外囊泡天然具有能够逃避吞噬作用、延长药剂体内半衰期以及降低免疫原性的属性。根据起源细胞不同、大小和组成异质性，EVs主要分为外泌体（Exosomes）、微囊泡（Microvesicles）、凋亡小体（Apoptotic body）和肿瘤小泡（Large oncosomes），其中，适合作为药物递送载体的主要是外泌体和微囊泡。

图19：其它靶向技术

目前仅LNP与GalNAc两种技术已有药物获批上市，因此在工艺成熟度和成药性上相比其他载体技术平台更为成熟。虽然LNP和GalNAc都能在肝脏很好的蓄积和摄取，但基于GalNAc开发的递送策略比LNP更有优势。首先，静脉注射LNP会引起输液相关反应，需要与抗组胺药、对乙酰氨基酚、地塞米松联合使用；而GalNAc偶联核酸药物可皮下给药，避免了使用LNP时由于脂质分子和PEG的免疫原性而引起的安全性问题。此外，相比于LNP，基于GalNAc开发的产品更易于规模放大生产，在给药剂量和频次方面也有优势。目前，虽然有很多基于LNP开发的核酸药物，但基于GalNAc偶联技术开发的RNA药物在临床试验中应用更为广泛。

4.3 工艺放大

小核酸药物生产难度大，CMC要求高，在各环节上均存在较高的技术壁垒，比如合成过程中的化学修饰技术和制剂工艺中的递送技术等是小核酸药物成功研发的关键因素，作为关键物料的核苷单体的质量要求和及时供应等问题是小核酸药物商业化的关键因素。小核酸原料药生产使用固相合成技术，在工艺开发、工艺放大和质量控制上存在较高壁垒，且小核酸原料药固相合成配套设备、洁净环境等前期投入非常大，同时生产需符合GMP要求（图20）。其工艺生产较为复杂，核苷基础原料需要先使用化学方法添加保护基团，然后在固相合成仪上经过20+22个循环将原料逐一连接，形成21个碱基正义寡核苷酸链和23个碱基的反义链寡核苷酸。这一系列过程总收率并不高，同时还会产生大量的副产物和杂质，因此合成的寡核苷酸链反应完成后，需要通过工业化的液相色谱系统对产品进行分离纯化。国内有能力生产小核酸原料药的企业较少，相关产业配套尚不完善，随着市场需求的增加，能否保证小核酸药物的及时供应成为产品开发和商业化成功的重要挑战。此外，核苷单体是小核酸原料药的关键物料，符合质量要求的核苷单体及时供应是小核酸药物商业化的关键因素。全球仅有为数不多的合格供应商，近年来核酸类药物和诊断试剂的开发对核苷单体的需求急剧增加。

图20：核酸药物生产和制剂工艺

资料来源：瑞博生物招股书

小核酸药物初创企业难以独自承担从基础研究到商业化生产的全部过程，需要依靠具有丰富项目经验的CDMO服务企业。小核酸药物行业多为初创公司，产品的研发和生产难度大、周期长、成本高，初创公司由于受到工艺开发能力、GMP生产经验、临床申报相关法规等知识的限制，很难独自承担从基础研究到商业化生产的全部过程。因此，具有丰富项目经验的CDMO服务可有效帮助药企降低商业化开发的风险。药企选择CDMO服务的原因主要包括自身GMP产能不够、资金投入过大、人才团队匮乏、产能排期有限以及由临床结果不确定性带来的产能建设风险等，其中大部分企业选择CDMO服务的首要原因是自身有限的GMP产能（图21）。显然，随着小核酸药物市场的持续扩张，GMP产能的缺口会进一步加大，CDMO服务的需求将会愈加强烈。国内的CDMO企业，如凯莱英、药明康德等也已经布局寡核苷酸的工艺生产，将助力于加快国内小核酸药物的研发进程。

图21：基因治疗商业化生产中的产能壁垒及面临的挑战

05、研发现状 

上市小核酸药物共有14款，包括9款ASO、4款siRNA、1款核酸适配体，86%的小核酸药物适应症为罕见的遗传性疾病，临床研发周期为5-7年。此外，各大药企也开始逐步布局常见病领域，如3款治疗II型糖尿病的ASO药物和1款治疗NASH的ASO药物已完成II期临床（表1）。

表1：已上市小核酸药物信息

注: 未特别标准的均由FDA批准，#仅EMEA获批；* FDA、日本获批；**FDA EMEA

从上市药物和临床试验数量分析，ASO和siRNA目前是小核酸药物领域的热点赛道。ASO发展最早，目前上市药物数量最多，且有96个管线处于临床阶段。siRNA起步晚于ASO，但其独有的高效和长效性吸引了更多企业研发，已有60个管线处于临床研究阶段。适配体有一款药物上市，但由于疗效不如单抗药物，商业化过程中已被淘汰。saRNA起步最晚，但saRNA拥有激活基因表达的作用，可在药物开发中形成差异化优势，其治疗肝癌的管线，临床I期数据已显示早期积极结果。

目前，我国小核酸药物研发与国外差距较大，仅16款产品处于临床阶段，其中多数从国外企业引进，自主开发且进入临床的产品仅有2个。此外，从产品类型和靶点来看，我国小核酸药物研发仍然处于跟随和模仿阶段，但随着化学修饰、递送技术等的发展，我国小核酸药物也将逐步进入差异化和突破型创新阶段。

06、代表药物分析

6.1 siRNA代表药物

siRNA的代表药物Inclisiran，是由诺华集团研发的一款降脂靶向药物，其商品名为Leqvio 。它可以抑制前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白9（PCSK9）的合成，PCSK9是LDL-C代谢中最重要的蛋白质之一。Inclisiran是一种短链合成siRNA，它由2条互补的核糖核酸链组成，其中一条链起引导作用，另一条链为过客链。Inclisiran的引导链与RISC（RNA诱导的沉默复合物）的多蛋白复合物结合后，引导链可与PCSK9的互补mRNA杂交并诱导其降解。由于这种独特的作用机制，Inclisiran可以同时降低细胞内和细胞外PCSK9蛋白水平，从而导致LDL-C浓度的大幅降低。值得注意的是，沉默复合物在mRNA降解发生后仍然保持活性，可循环使用，Inclisiran的降脂作用长期有效，半年注射一次即可，而单抗类药物需要每月注射（图22）。该药物从临床I期到提交NDA仅用时5年，目前已在欧洲、美国、中国上市，也被视为最有销售潜力的siRNA药物，Evaluate Pharma预计其年销售额将突破30亿美元。

图22：Inclisiran结构及作用机制

6.2 ASO代表药物

ASO药物中商业化最为成功的是Nusinersen，该药是治疗脊髓性肌萎缩症儿童和成人的首个药物，于2016年12月23日获得美国FDA批准上市，2017年6月1日获得欧洲EMA批准，商品名为Spinraza。脊髓性肌萎缩症(SMA)是一种常见的遗传性神经肌肉病，为常染色体隐性遗传，以进行性、对称性肢体近端和躯干肌肉无力、萎缩为主要表现，患者最终死于呼吸衰竭和严重的肺部感染，是一种致死性疾病。脊髓性肌肉萎缩症由SMN1基因发生突变导致没有SMN1蛋白的生成，但人体还有一个序列极其相近的SMN2基因。然而，SMN2的通路存在问题，其外显子7在剪切的时候会被剪切掉，生成的蛋白质不是很稳定。Nusinersen和SMN2 pre-mRNA结合，干扰了pre-mRNA的剪切，剪切以后的mRNA7号外显子会被包含进去，这样就会生成相对稳定且具有功能的SMN2蛋白，起到治疗疾病的作用（图23）。该药从临床I期到FDA获批仅用了5年，为全球首款SMA药物。

图23：Nusinersen作用机制

6.3 saRNA代表药物

MTL-CEBPA，治疗晚期肝癌，由全球首家saRNA药物企业Mina Therapeutics研发，也是第一个从MiNA的RNA激活平台诞生的候选药物（图24）。该药物由脂质体纳米颗粒递送，作用机制为激活转录因子CEBPA，最终增加肿瘤抑制因子和负责肝细胞功能调控的关键因子。MTL-CEBPA目前已进入临床II期，其联合索拉非尼治疗肝癌临床I期的数据显示：疾病控制率达85%，且有患者持续缓解长达1年。

图24：saRNA作用机制

资料来源：Mina Therapeutics、ASCO

07、国内外代表企业 

全球专注研发小核酸药物的企业较少，表2总结了11个国内外企业的技术优势、上市和临床阶段的药物数量、合作开发、市值或近期融资情况。

表2：国内外代表企业对比

7.1 Alnylam

Alnylam成立于2002年，总部在美国，2004年在NASDAQ上市，当前市值197亿美元。公司是siRNA药物研发的龙头企业，成功研发了第一款siRNA药物patisiran，用于治疗遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性（hATTR）。目前已上市的4种siRNA药物都由Alnylam研发，2022年1月诺华获批上市的长效降脂药原研厂家也是Alnylam。此外，公司（图25）还有4款产品处于临床II-III期，可治疗hATTR、血友病、视网膜黄色变性、严重PH1复发性肾结石。公司主要优势为其开发的LNP和GalNac递送平台。2020年，获得黑石生命科学1.5亿美元的出资。2021年，Alnylam与PeptiDream合作发开发肽-siRNA偶联递送技术，目的是实现RNAi疗法的肝外靶向。

图25：Alnylam研发管线

7.2 Ionis

Ionis于1989年成立，总部在美国，2017年在NASDAQ上市，当前市值49亿美元，专注ASO药物研发。早在1998年，公司就成功研发了第一款ASO药物Fomivirsen，用于治疗艾滋病患者的巨细胞病毒视网膜炎。成功的全流程开发经验和平台技术建设为后续的研发奠定了重要基础。目前公司共5款药物上市，还有41个管线处于临床阶段（图26），适应症覆盖糖尿病、乙肝病毒感染、前列腺癌、肌萎缩侧索硬化( ALS )、亨廷顿舞蹈症等，其中34%的管线与制药巨头合作推进，包括诺华、罗氏、阿斯利康、辉瑞、GSK等。公司的核心优势是其化学修饰技术。2018年，Biogen向Ionis支付2.25亿美元，获得了Nusinersen开发和推广权益。2021年，阿斯利康与Ionis签订总价值35.85亿美元协议，获得其即将上市药物Eplontersen的商业化权益。

图26：Ionis研发管线（部分示意图）

7.3 MiNA Therapeutics

MiNA Therapeutics是saRNA疗法领域的先驱，，旨在利用基因激活的先天机制，小规模激活RNA疗法，恢复或增强患者细胞的正常功能。MiNA公司候选药物MTL-CEBPA旨在通过使用RNA激活机制将C/EBP-α蛋白恢复到正常水平，以减少对骨髓细胞的免疫抑制。MTL-CEBPA已在一系列临床前癌症模型中进行了测试，并已被证明可以增强癌症标准治疗的抗肿瘤活性。目前，其联合索拉非尼治疗肝癌的临床I期结果积极，85%的病人得到有效控制，该管线现已进入临床II期（图27）。基于saRNA的开发潜力，2017年勃林格殷格翰（BI）宣布与MiNA合作研究NASH在内的肝纤维化；2020年，阿斯利康与MiNA合作共同开发代谢疾病新型药物；2021年，礼来对MiNA进行了约1500万美元股权投资。

图27：MiNA Therapeutics研发管线

7.4 圣诺医药

圣诺医药，2007年在美国成立，是全球唯一家同时在中美两国经营的临床阶段RNA疗法公司。自成立以来，圣诺制药已构建了丰富的核酸干扰创新药物产品线，治疗领域覆盖多项肿瘤和纤维化疾病。其中，与广州香雪制药共同开发的领先候选药物STP705已进入临床II期（图28）。圣诺制药使用独创的组氨酸-赖氨酸共聚多肽纳米颗粒导入技术（PNP）来递送siRNA。PNP由分支的组氨酸赖氨酸聚合物（HKP）组成，通过将siRNA闭合包裹在多肽纳米颗粒内，保证siRNA不被肾脏过滤清除，然后在血液循环逐渐地被靶细胞所摄取，进入靶细胞后，组氨酸基团发生质子化并允许有效负载释放到细胞质中。公司于2021年在港股上市，市值56亿元，上市前曾获1.05亿美元E轮融资。

图28：圣诺医药研发管线

7.5 瑞博生物

瑞博生物成立于2007年，致力于小核酸药物研究和开发。自成立以来，该公司已经建立了专注于RNA干扰（RNAi）技术平台、药物发现及其他相关方面知识的专业化研发团队，适应症涵盖感染、肿瘤、代谢、心脑血管和神经等多个疾病领域，包括针对乙型肝炎、高血脂症等适应症的siRNA疗法。瑞博引进的糖尿病、前列腺癌的ASO药物已进入临床II期，治疗糖尿病的药物SR062有望实现每两周一次甚至更长的给药周期（图29）。目前，瑞博形成了较为完整的小核酸制药技术链和药物研发支撑体系，建立了包括核酸单体、原料药、药物递送载体和药物产品的工业生产能力。2013年，瑞博与美国Life Technologies Corporation 就新一代小核酸递送技术达成专利转让协议，获得该技术在中国的研发和生产的独占许可权利。此外，瑞博生物通过与Ionis的合作，引进了三个用于治疗代谢疾病和癌症的反义核酸药物管线。2020年4月3日，瑞博获得4.7亿元人民币的C2轮融资支持，自此，瑞博生物已获超10亿元融资支持。

图29：瑞博生物研发管线

7.6 中美瑞康

中美瑞康成立于2016年，公司致力于研发以“RNA激活”技术为核心的创新药与疾病治疗方法。RNA激活技术能够实现内源性基因激活，通过重新开启内源性基因的表达、恢复蛋白质的天然功能来治疗疾病。中美瑞康由RNA激活领域的开拓者李龙承教授在中国江苏创立，公司正在开发针对多个疾病领域的候选药物，尤其是罕见病领域，以解决高度未满足的临床需求（图30）。2022年1月，公司完成近2亿元A+轮融资。

图30：中美瑞康研发管线

08、投资策略 

小核酸药物已在临床上展现出显著的治疗潜力，市场具有较大发展空间。在投资过程中，我们除了需要关注整体行业发展趋势，政策支持力度等，还需重点关注以下几方面：

8.1 科研团队背景

近几年来，高端人才的回归加速了中国生物产业的创新技术壁垒突破。在新冠疫情和中美经贸争端的影响下,越来越多的国际生物医药高端人才回归到中国，并成为中国生物医药产业创新升级的中坚力量。与此同时，随着生物医药行业近年来的高速发展，创新人才不足的问题也日益放大。小核酸药物行业具备高技术壁垒的特性,创新研发的关键之一便是技术人才,然而国内相关的技术高端人才数量尚未能满足快速增长的需求,包括人才成本在内的研发成本也越来越高。

考察企业的科研团队背景时，我们需要关注团队在小核酸领域是否具备长期的技术积累，在全球领域是否具备领先性，团队成员是否有顶级期刊的论文发表作为支撑，其核心技术专利是否存在赋权方面的争议等。此外，近两年来，投资机构从发掘团队到发掘大学的顶级科学家，这样确实能通过资本助力原始创新的研发速度，但是生物医药行业的特点决定了它是一个需要长期技术积累和各学科创新的长期过程，短暂的资本助力并不能从根本上解决创新人才和技术短缺的现状，且可能使科学家忙于商业化运作，而无法全身心投入科研创新中，同时也存在专利赋权等风险。

8.2 技术平台和专利布局

小核酸药物的核心壁垒在于核酸序列的设计、化学修饰和递送系统的自主专利平台建设，以保障公司的持续造血能力，形成先发优势。与其他成熟技术不同，全球小核酸药物目前多数仍处于早期临床阶段，因此虽然很多企业已初步形成自主平台，但其功能性尚未得到验证。比如核酸序列的设计方面，需要具备专业知识的高端人才，但国内目前在这个领域的人才十分紧缺，是制约小核酸药物发展的关键因素之一。此外，评价企业的相关专利时，并非简单只看专利数量，而应着重关注该专利保护是否涉及小核酸药物最核心的技术，比如递送系统、化学修饰方法等，进而评价其保护力度及质量。企业拥有自主的核心技术的高质量专利越多，表明企业在小核酸药物领域具备更高的护城河，是我们需要重点关注的优质标的。

以LNP递送系统专利为例，LNP具备较高技术壁垒，其专利主要针对阳离子脂质体结构和四脂组分比例的保护，企业如想突破原始专利，需要有全新的阳离子脂质体结构，且需改变各组分比例。比如，LNP递送siRNA第一个成功上市的药物是Alnylam的Patisiran。对Patisiran的专利进行分析（图31），除了核酸序列的设计之外，阳离子脂质的设计、LNP的组成主要都来源于Arbutus，均不是Alnylam自主的知识产权，专利问题也是Alnylam后续管线放弃使用脂质体的一大主要原因。由于缺乏在脂质体上足够的专利壁垒，Alnylam选择另辟蹊径，在后续小核酸管线研发上选择了自身具有深厚专利积累的GalNAc领域。此外，关于LNP专利的诉讼事件也层出不穷。例如近日，Alnylam向两大疫苗巨头辉瑞、Moderna发起诉讼，Alnylam认为两家公司开发mRNA新冠疫苗时侵犯了其LNP技术的专利，对此，Moderna给出了明确的回应，称在2014年后重新设计了新的脂质解决了当下新冠mRNA疫苗的递送问题；而辉瑞则是未作出任何回应。

图31：Patisiran专利情况

资料来源：财通证券

8.3 出海和商业化合作能力

当前国内多数已出海的创新药企均处于将产品License out和在海外设置临床团队或者自主开展国际多中心临床研究这两个阶段。国际多中心临床试验是药企国际化必须要闯过的第一关，据科睿唯安的数据，2015年时国内仅在海外的14个国家开展临床，项目总数只有48项。而到了2019年，中国药企在海外临床试验的布局国家已超过50个，累计项目总数超过340个。但是，现阶段国内创新药的全球化之路才刚刚开始，从国际认可药品标准迈向国际商业化进程任重而道远。

从目前来看，国内药企在国际多中心临床上主要存在的问题是企业对海外不同市场的法规理解不深入，在临床方案设计和执行中缺乏和FDA的有效沟通，对项目方案设计中可能的风险评估不是很充分，包括海外对一些实验室的技术和方法学方面的要求可能更高，之前国内做出来的数据，未必能用到海外申报。比如，今年2月10日，FDA肿瘤药物专家委员会(ODAC)召开会议，对信达与礼来合作开发的信迪利单抗(达伯舒，Tyvyt)的上市申请展开讨论，就仅招募了中国患者的临床研究(ORIENT-11)数据能否支持该药在美国获批非鳞状非小细胞肺癌(nsqNSCLC)患者的一线治疗适应症上市进行讨论投票。最终，ODAC的全部15位委员围绕在批准之前是否需要补充临床试验以证明信迪利单抗（sintilimab）对美国患者和美国医疗实践的适用性进行投票，其中14位委员给出了肯定的答复（图32）。上述结果表明，该药在批准之前，需要在美国补做临床试验，与默沙东K药头对头双盲对照试验以证明信迪利单抗联合疗法的有效性。这对于中国众多创新药企业来说，获得了很多宝贵的经验，同时更重要的是对中国创新药的“国际化”具有风向标的重大指引意义。

图32：FDA肿瘤药物专家委员会的投票结果

近年，国内创新药企的研发实力不断提升，中国新药License-out交易的数量增多，交易额屡创新高。据不完全统计，2007-2016年这10年间，中国海外授权项目数量总共只有10个。到了2017-2019年，中国海外授权项目数量仅三年就达到16个。2020年国内药物出海数量迎来爆发性增长，总计23个，其中有3项授权金额在10亿美元以上，这一年也被称作创新药License-out元年。2021年前8个月，国内药物海外授权项目数量就达15个，在已披露交易金额的12个项目中，有8个项目交易金额超过5亿美元，其中4项超过10亿美元，涉及君实生物、荣昌生物等药企。

09、行业思考及展望 

9.1 资本市场认可优质标的

对比港股和纳斯达克的生物科技板块指数可以发现，虽然近半年处于下跌趋势，但在过去1-3年内，一直处于较快的增长。但无论下跌还是上升，港股的幅度均超过美股，且市场波动反应更大（图33）。

图33：各公司/指数在不同区间内的涨跌幅情况

对比科技板块指数和个股情况，美股方面，以Alnylam和Ionis两家公司为例。在过去1-3年内，Alnylam的涨幅显著优于大盘，而Ionis却始终处于下跌态势，且跌幅较大。分析其差别原因可能在于，Alnylam拥有RNAi相关的几乎全部知识产权，申请专利超过5000项，公司还通过专利授权获得了大量现金费用。其多数核心管线都是完全自主推进，公司市值高达200亿美元。反之，Ionis虽申请专利3298项，但其68%的管线都与大药企合作开发，其未来的销售分成偏低，因此市值仅49亿美元（表3）。由此可见，在小核酸领域，核心专利技术及核心管线全流程的研发、生产和销售能力是企业长期良性发展的重要基石，若企业研发过度依赖于外部合作，可能难以受到资本市场认可。

表3：Alnylam与Ionis的技术及研发情况对比

9.2 小核酸药物未来存在较大市场潜力

小核酸药物的设计和开发不会受限于蛋白质的可成药性及靶点的发现，未来随着AI药物辅助设计、修饰技术和递送系统的持续进步，小核酸药物有望涵盖更广的适应症及取代部分现有疗法，潜在市场规模十分广阔。根据灼识咨询数据，预计到2025年全球小核酸药物销售额将突破100亿美元，其中RNAi疗法凭借其较为显著的效果有望能够实现快速增长，到2025年预计将达到45亿美元，复合增速达到66%（图34）。

图34：全球RNAi药物市场规模

与全球相比，我国小核酸药物的开发起步较晚，第一家小核酸药物研发企业的成立时间相比Ionis晚10年，首款siRNA 药物的临床获批时间相比全球晚了11年。因此目前国内的小核酸行业仍然处于发展初期阶段，仅一款产品获批上市，为Ionis的Spinraza。但由于国内患者群体基数较大、需求较多，因此未来伴随小核酸药物开发的持续推进，以及国内企业的技术逐步成熟，我国小核酸药物市场有望迎来快速发展。

9.3 国内外研发进展目前差距较大

ASO和siRNA目前是小核酸药物领域的热点赛道。根据药渡数据库的不完全统计，目前全球上市和在研的小核酸药物共有293款，其中ASO作为最早发展的药物类型，目前上市药物数量最多。siRNA虽然起步相比ASO较晚，但凭借其更高的效率和长效性吸引了更多的企业，目前共有185款在研产品，占全部研发管线比例达到65%，已成为主流RNAi药物，但多数仍处于临床前阶段。

然而，目前我国小核酸药物行业发展和国外相比差距较大。由于我国小核酸药物开发起步较晚，因此目前获批进入临床试验的项目数量与全球相比差距较大，仅16款产品处于临床阶段，其中多数来自于国外企业，而由中国团队自主开发、进入临床的产品数目较少。此外，从产品类型和靶点来看，目前我国小核酸药物开发仍然处于跟随和模仿阶段，多数企业选择的是国外已上市药物的me-too类产品。未来伴随我国小核酸药物开发企业的研发能力提升，有望逐步进入差异化创新和突破型创新阶段（图35）。

图35：国内外管线数量对比

9.4 基因治疗领域CDMO服务的刚需将持续扩大

基因治疗与传统药物相比更依赖于CDMO产业化服务。基因治疗生产过程复杂，对于过程控制的要求非常严苛；相较于传统药物,基因治疗药物的技术孵化通常源于实验室研究；基因治疗产品研发和生产难度大、周期长、成本高，而大多数参与者均为初创公司，因此更多依赖专业的研发和生产外包服务。基因治疗以基因治疗载体为核心,工艺开发和质控难度大。基因治疗载体决定了递送效率、靶向性、以及临床给药方式等基因治疗药物的关键属性；基因治疗与基础研究联系紧密，基因治疗药物的技术孵化通常源于实验室研究；缺乏产业化管理经验使得该领域对外包服务的依赖性更强。

基因治疗领域GMP产能的限制将会进一步提高CDMO服务的刚需。据CRB公司2020年对150家基因治疗企业的调研报告显示，77%的基因治疗药企会选择与CDMO公司合作，其中20%将生产过程完全外包，仅有23%的企业选择独立承担全过程。药企选择CDMO服务的原因主要包括自身GMP产能不够、资金投入过大、人才团队匮乏、产能排期有限以及由临床结果不确定性带来的产能建设风险等,其中超过一半的企业选择CDMO服务的首要原因是自身有限的GMP产能。显然,随着基因治疗市场的持续扩张，GMP产能的缺口会进一步加大,CDMO服务的需求将会愈加强烈（图36）。

图36：基因治疗药企的商业化生产选择及主要原因

资料来源：《2020 Cell & Gene Therapy Report》，德邦研究所

10、结语

小核酸药物相比现有的小分子和抗体药物具有长效、高效和设计简单等优势，未来伴随技术持续进步，小核酸药物有望成为继小分子和抗体之后具有颠覆性的新主流疗法。由于小核酸药物有望涵盖更丰富的适应症，因此其潜在市场规模十分广阔，预计到2025年全球小核酸药物销售额将突破100亿美元。虽然在研小核酸数量较多，但多数药物的靶器官集中于肝脏或局部给药，主要是由于其他组织的特异性递送系统仍有待进一步开发。如技术难关被攻破，小核酸药物潜力将有望被全面激发，行业迎来快速发展期。此外，小核酸药物具有较高技术和专利壁垒，因此行业竞争格局较好，研发企业相对较少，且具有先发优势。

产业链方面，小核酸药物的上游主要包括两大环节，分别是RNA实验试剂与仪器。其中，实验试剂主要包括转染试剂、关键性的酶等。仪器方面，主要包括细胞分离机、细胞培养箱等。实验试剂和仪器方面，目前仍然较多依赖进口，但随着国内小核酸药物的快速发展，试剂和仪器也将逐步实现国产替代以降低生产成本。下游方面，小核酸药物对CDMO要求相对较高。相较于小分子药物，小核酸药物的注册法规还不完善，原料药和制剂的生产工艺更复杂，合成纯化和质控对于设备的依赖性高，对CDMO要求高。5-10年之内是小核酸药物的快速成长阶段，CDMO的产能扩大，核酸药物的大规模生产，将有利于核酸药物降低成本，提高药物普及性。

整体来看，中国的小核酸产业发展热度近年来逐步上升，全球和本土的生物医药企业纷纷积极布局，行业具有较大的发展潜力。

10.1 政策方面：为行业发展提供有力保障

近年来，随着国家卫生体制改革的深入，国家监管体制、法律法规和产业政策的变更，鼓励医药行业尤其是创新药行业的发展。例如，《“十三五”国家战略性新兴产业发展规划》、《医药工业发展规划指南》、《“十三五”生物产业发展规划》等政策相继出台，明确提出要大力开展生物技术药物创新和产业化，重点发展领域中包括核酸类药物。一系列国家政策的出台，为核酸药物行业的发展提供了有力的保障。

10.2 商业转化方面：科研成果转化有待加强

目前中国的生物医药产业面临的转化困境最主要在于缺乏转化研究评价标准和专家，对于原创性创新产品的发展形成了阻碍，从而导致了中国生物医药产业的同质化创新的困境。未来，我国应加大科研成果转化，让更多研究成果顺利商业化落地。政府层面，应建立全国层面的科研成果的商业化评价体系，对于创新设立高门槛，提高创新水平。推动专利增补机会，让在创新研发过程中的新发现能够获得更全面的专利保护。产业层面，创业公司和第三方服务机构均应积极参与科研成果转化全过程，如生产服务、药品注册、临床咨询等，同时第三方服务机构也应协助创业公司或科研院所进行市场需求洞察，针对性地进行新科研项目立项并获取转化后的产品受让权利。

10.3 产业方面：生物医药产业基础研究仍薄弱

中国在过去的生物医药产业发展中主要以fast-follow为主，对基础研究的重视不足，因此中国的基础研究顶尖人才和原创性科研成果的数量都相对较少，虽然中国的论文量现在已经达到全球第一，但真正在Nature、Cell等顶级期刊上发表的顶级论文的数量，与国际制药强国比相对较少。此外，现阶段对于创业公司来说，首先，应保证成熟管线的持续推进，用成熟管线的钱维持运作1-2年，等待市场回暖，有业绩做支撑的企业，对投资机构来说更具价值，主要体现在企业不仅要具备有潜力的创新理念，且其产品线能够转化为业绩；其次，在行情不好的大环境下，企业应抓紧推进产品，尽早把产品推动到下个阶段，用优秀的数据或者里程碑事件启动下一轮融资，而不是为了早期融一大笔钱去花费过多的时间精力，与其去等待市场情绪的好转，不如利用目前这样一个缓冲期去做一些增强竞争力和差异化的事情。

10.4 资本方面：投资标的的选择将会越来越谨慎

小核酸药物因其较高的技术壁垒和广阔的发展前景，近年来得到了资本市场的广泛认可。2016年起，随着RNAi核心技术突破以及新产品的获批，行业迎来新一轮投资合作热潮，国内企业中以圣诺制药、苏州瑞博为代表的龙头企业获得多笔融资。近年来，科创板和港交所新政为未盈利创新药企融资打开方便之门，也让资本有了快速涌入、增值和退出的机会。但是，去年35只登陆港交所的医疗新股中，14只首日破发，破发率高达40%，全年超过30只市值缩水。二级市场的企业股价下跌，带来的直接影响就是一级市场对标企业的估值腰斩，投募两端都出现了断崖式下跌。从投资机构的角度来看，投资标的的选择会越来越谨慎，且IPO并非投资的终点，持续价值的兑现才是最终目标。企业需要拥有全球领先的创始团队、较高的专利技术壁垒等多方面优势作为支撑，且估值合理，才可能成为投资机构关注的优质标的。

综上所述，小核酸药物行业整体具有较高景气度、良好竞争格局、较大潜在市场规模的特性，行业具有较多机会。可以预见，随着适应症的不断拓展、技术成熟带来的价格下降以及医保支付体制不断完善，核酸药物将会惠及更多适应人群。目前，我国的小核酸药物尚处于发展初期，未来，我国的ASO、siRNA、saRNA等细分领域是否能产生突破性进展，还有待持续关注。