科普：肠道菌群决定PD-1药物疗效

2016年，美国《Science》杂志将PD-1类免疫药物治疗评为年度科学最大突破。

PD-1药物几乎适用所有癌症，最初接受治疗的患者，很多已达到临床治愈，由此PD-1被喻为“抗癌神药”。

然而PD-1单药使用有效率仅有20%—30%，如何让神药更加有效是所有医生和患者共同关注的话题。

近期国际顶级学术期刊发表重磅研究：PD-1疗效好坏，竟由人体肠道内的菌群决定！

01、肠道菌群对PD-1疗效起决定性作用

2015 年，《Science》杂志发表两篇重磅论文[1,2]，正式点燃肠道菌群和PD-1治疗关系的研究。

美国和法国两个团队在小鼠模型中证明了：肠道菌群对 PD-1药物发挥作用，起到了决定性作用！

2018年，《Science》杂志又连发三个重磅研究[3,4,5]，分别证实了两个重要结论：

1.PD-1有效患者和无效患者，体内肠道菌群的组成存在巨大差异，正是这些差异影响了PD-1药物的治疗效果。

2.通过改变人体肠道菌群组成，可以提高PD-1有效率，甚至让治疗无效的患者重新获益。

02、PD-1治疗有效和无效患者肠道菌群差异巨大

研究人员利用16S rRNA基因测序检测了所有患者的肠道菌群分布，深度对比了PD-1治疗有效患者和治疗无效患者的肠道菌群组成，发现了不同特征：

在治疗有效患者体内，肠道微生物组成更具多样性，并富集大量的有益菌，如长双歧杆菌、普雷沃菌、艾克曼菌等，这些菌以特定的方式参与并影响了肿瘤免疫的过程。

而在治疗无效的患者体内，肠道微生物组成多样性低，有益于PD-1疗效的菌数量很低，甚至缺失！

03、肠道菌群及代谢物协同参与激活免疫细胞

肠道菌群与人体是一个共生关系，人体的肠道为菌群提供“居住”场所，菌群也需要为人体“打工”，参与人体消化、吸收等各项生理活动。

肠道菌群在肠道内进行各类复杂活跃的活动，不仅为自身提供了生长、繁殖的能量和营养，也产生了大量代谢产物进入到人体当中，这些产物可以有效激活人体的免疫细胞。

1.肠道菌群表达的一种酶SagA能够释放肽聚糖片段，激活先天免疫，诱导有利于免疫治疗的微环境，增强免疫治疗效果。

2.肠道菌群产生短链脂肪酸促进T细胞分化、促进抗体生成、增强先天性免疫细胞（DC细胞及巨噬细胞）活性，为免疫药物治疗提供充足的抗癌兵力[6,7]。

3.肠道菌群分泌多肽、细胞因子可以触发肠道固有免疫层中的效应T细胞，在受影响的肠道区域释放IgA、细胞因子和炎症介质，辅助免疫药物进行肿瘤杀伤。

肠道菌产生的短链脂肪酸通过促进免疫细胞产生白介素22维持肠道健康

众所周知，PD-1的主要抗癌原理是阻断癌细胞对免疫细胞的抑制通路，重新恢复免疫细胞对癌细胞的杀伤能力。

而健康的肠道菌群在此基础上，不仅可以帮助免疫细胞活性“更上一层楼”，还可以刺激更多免疫细胞的新生，共同参与抗癌。

04、PD-1为肠道菌群在肿瘤组织内易位和定植提供可能

你以为肠道菌群激活了免疫细胞，它们的工作就结束了吗？

为了让PD-1治疗发挥更好的效果，某些有益菌竟然还能“潜入”肿瘤组织内部，与PD1药物“里应外合”的共同杀灭肿瘤细胞。

MD安德森癌症中心及以色列魏茨曼科学研究院的研究团队先后提供了患者肿瘤组织中存在微生物的有力证据：

1.免疫药物治疗引起的炎症反应为肠道菌群在肿瘤组织的易位和定植（俗称“肠道菌群搬家”）创造了可能性[8]；

2.进入肿瘤内肠道菌群能够激活固有的免疫途径，通过树突细胞的交叉呈递作用，招募免疫细胞并促进其肿瘤浸润，启动或增强抗癌免疫反应[9,10]。

简单来说，PD-1药物帮助肠道菌群打开了肿瘤的大门，肠道菌群进入肿瘤后把“杀敌”信号放大，吸引更多的免疫细胞聚集到肿瘤病灶周围，与肠道菌群合力抗癌。

05、调节肠道菌群的三种方式

既然健康的肠道菌群组成，是PD-1药物充分发挥疗效的关键，那么不健康的肠道菌群可以被改变吗？

目前国际上研究最多、理论和临床基础最完善的调节肠道菌群的方式有三种：

个体化益生菌调节

经过肠道菌群检测，如果体内的有益菌群数量不足，可以根据检测结果有针对性的补充菌群。

有益菌进入肠道后，重整以优势菌种为特征的肠道微环境，这种调节方式的优势是可以居家调节，简单方便。

问题是调节时间较长，一般需要3个月以上。单一的菌株进入体内后，能否与不良的原始菌群抗衡，快速存活下来是需要克服的难题。

肠道菌群移植（FMT）

进一步研究《Science》上发布的几篇“肠菌与免疫”的文章发现：人们普遍提到一种提升免疫治疗疗效的方法——肠道菌群移植。

肠道菌群移植是通过提取健康人粪便中的功能菌群，移植到患者胃肠道内，重建新的肠道菌群微生态。

这种调节方式的优势是调节时间短，仅需3-6天就可以完成生态重建，移植前的肠道清理和整体移植方式可以快速改善原始菌群。

面临的问题是存在移植禁忌且需要住院治疗。

膳食纤维和益生元

调控肠道菌群的另一强有力的方式是膳食纤维和益生元，它们是有益菌喜爱和需要的“食物”。

研究表明，膳食纤维和益生元短期内会对肠道微生物和相关生理功能产生明显影响。不过，这种影响不是永久的。

另外，膳食纤维和益生元只能帮助体内已有的有益菌更好繁殖和生长，并不能补充体内缺失的有益菌。

小结：

我们看到肠道菌群与PD-1治疗的密切关系，这些研究为PD1无效的患者注射了一针强心剂，为PD-1有效的患者增加一道保险绳。随着越来越多的临床证据出现，相信将FMT、活性益生菌定制、膳食纤维及益生元等多种策略整合归一，可以真正实现对肠道菌群的个体化“精准”调控。

参考文献：

[1] Anticancer immunotherapy by CTLA-4 blockade relies on the gut microbiota[J]. Science, 2015, 350(Nov.27 TN.6264):1079-1084.

[2]Commensal Bifidobacterium promotes antitumor immunity and facilitates anti-PD-L1 efficacy[J]. Science, 2015, 350(Nov.27 TN.6264):1084-1089.

[3]Gut microbiome influences efficacy of PD-1–based immunotherapy against epithelial tumors[J]. Science, 2017:91.

[4] Matson V , Fessler J , Bao R , et al. The commensal microbiome is associated with anti-PD-1 efficacy in metastatic melanoma patients[J]. ence, 2018, 359(6371):104-108.

[5]V. Gopalakrishnan, et al."Gut microbiome modulates response to anti–PD-1 immunotherapy in melanoma patients." Science 359.6371(2018): doi:10.1126/science.aan4236.

[6] Smith P M , Howitt M R , Panikov N , et al. The Microbial Metabolites, Short-Chain Fatty Acids, Regulate Colonic Treg Cell Homeostasis[J]. Science, 2013, 341(6145):569-573.

[7] Furusawa Y , Obata Y , Fukuda S , et al. Erratum: Commensal microbe-derived butyrate induces the differentiation of colonic regulatory T cells[J]. Nature, 2014, 506(7487):254-254.

[8] HOOPER S J, CREAN S J, FARDY M ], et al. A molecular analysis of the bacteria present within oral squamous cell carcinoma[ J] Med Microbiol,2007,56(Pt12):1651-16.59.

[9] VIAUD S. SACCHERI F, MIGNOT G, et al. The intestinal microbiota modulates the anticancer immune effects of cyclophos phamide]. Science,2013,342(6161:971-976.

[10] MANFREDO VIEIRA S, HILTENSPERGER M. KUMAR V, et al Translocation of a gut pathobiont drives autoimmunity in mice and humans J. Science,2018.39(6380:1156-1161.