李磊教授：从EASL2022看--ETV PK TDF，预防HCC哪个强？如何选？

引 言

近年来，随着核苷 (酸) 类似物 (NAs) 和干扰素等药物的广泛应用，国内外指南对于慢性乙型肝炎 (乙肝) 抗病毒治疗的适应证均已逐步放宽。2021年，中国慢性乙肝领域首个原研的口服抗病毒药物--艾米替诺福韦 (TMF) 上市，为广大慢性乙肝患者带来新选择。我们欣喜的发现，中国肝病/感染领域的研究进展、诊疗理念等正在发生日新月异的变化。

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作为肝病学界的国际盛会，欧洲肝脏研究学会年会（EASL 2022）日前圆满落幕，“沐语新声”第六期，我们聚焦会上关于恩替卡韦（ETV）与替诺福韦酯（TDF）预防肝细胞癌（HCC）发生风险的最新研究，特邀中国科学技术大学附属第一医院感染病科李磊教授对慢乙肝（CHB）患者的用药选择进行观点分享。

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EASL 2022年会于近日落幕，会上，一项关于ETV和TDF预防HCC发生风险的研究引起广泛关注，能否请您为我们简要介绍下这项研究。

李磊教授：关于肝癌的二级预防，一直是感染病科、肝脏内外科、肿瘤科等领域专家共同关注的重点。

众所周知，关于慢乙肝抗病毒药物的选择，国内外指南有多种推荐。ETV与TDF均是国内外指南一致推荐的一线抗HBV药物，从抗病毒的疗效来说，二者等效或接近等效。但随着用药经验的积累和不断的临床观察，我们发现，在预防HCC发生风险方面，两者还是具有一定的差异。

在本次EASL 2022年会上，一项研究[1]通过荟萃分析，使用个体患者数据（IPD）多变量Cox比例风险模型评估了TDF与ETV治疗降低HCC风险的风险比（HR），同时对年龄、性别、e抗原（HBeAg）阳性、肝硬化状态和糖尿病状态进行了亚组分析。

研究共纳入42939例合格患者（其中6979例接受TDF治疗，35960例接受ETV治疗）。两组患者的基线年龄（TDF：48.32岁 vs. ETV：52.26岁）、性别（女性：38.64% vs. 34.13%）、随访时间（3.71年 vs. 3.97年）和存在肝硬化（38.01% vs. 33.69%）相似，具有可比性。

研究结果显示，接受TDF治疗的患者发生HCC的风险显著降低（校正HR 0.77，95%CI 0.61-0.98，p=0.03）。也就是说，相较于ETV，使用TDF进行抗病毒治疗的人群，HCC的发生风险降低了20%~30%。在相同基线水平情况下，使用TDF进行抗病毒治疗，可能有利于减少HBV相关肝细胞肝癌（HBV-HCC）的发生。而且，这种优势在HBeAg阳性人群中更加凸显。经过亚组分析发现，TDF组患者HCC发生风险低于ETV组（HR<1.0），HBeAg阳性亚组的风险差异最明显。

研究结果提示，相对于ETV，TDF抗病毒治疗，尽管病毒学应答相似，但更有利于减少HBV-HCC的发生，特别是对于血清HBeAg阳性患者群。

其实在早前，发表于J Gastroenterol Hepatol的一项纳入24项研究，涵盖109865例CHB患者的Meta分析[2]也证实，在CHB患者中，与ETV治疗相比，TDF治疗与HCC风险降低相关，尤其是对于亚洲患者和/或未接受过核苷（酸）类似物治疗的患者。这一次发表于EASL 2022的研究再次提示我们，相较于ETV，TDF或许更有助于预防HCC的发生。这些数据对中国地区，乃至亚太地区的CHB患者参考价值可能更大。

那么，这是否提示我们，临床可以优选TDF呢？临床医生在药物选择时，还需要考虑哪些方面呢？

李磊教授：慢性乙型肝炎抗病毒治疗的总体目标为：“最大限度地长期抑制HBV复制，减轻肝细胞炎性坏死及肝纤维化，延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化失代偿、HCC及其他并发症的发生，从而改善生活质量和延长生存时间”。从卫生经济学的角度来看，减少HCC发生风险，有利于减少医疗资源的消耗，尤其是对于中国地区和亚太地区，因为中国、亚太地区的HCC患者，超80%的HCC都与慢性HBV感染相关。从这个角度出发，TDF或许是更好的选择之一。

不过，我们需要注意的是，临床用药选择常需要综合多方面的考量。从药物角度分析，没有最好的药物，只有最适合的药物。比如，ETV和TDF的抗病毒作用相似，那安全性是否也相似呢？实际上研究发现二者的安全性是具有一定差异的。

TDF的骨肾安全性相对较差，长期服用TDF的CHB患者，可能会出现骨骼或者肾脏的不良反应，表现为骨质疏松，骨量减少以及肾功能损害。对有可能发生骨肾疾病的CHB人群，如失代偿期肝硬化，本身存在肾功能不全、肾小球肾炎、肾病综合征的人群，或者控制不佳的高血压、蛋白尿，未控制的糖尿病人群等，不优先推荐选择TDF进行治疗。

另一方面，临床还要考虑患者的用药情况和基础疾病情况，如合并肿瘤，使用免疫抑制剂、糖皮质激素，本身存在骨质疏松或者骨骼疾病的人群，可优先选择其他一线抗病毒药物，如ETV、丙酚替诺福韦（TAF）和艾米替诺福韦（TMF）。TAF和TMF在保证强效抗病毒的同时，可降低药物骨肾方面副反应的发生。当然，在治疗的过程中也需要对患者进行严密的随访，保证疗效的最大化和副作用的最小化。

在此基础上，结合患者自身的经济情况，患者对整个治疗的期望值来做出个体化的选择。

您刚才提到的ETV、TAF，相信临床医生都不陌生，而TMF是去年上市的一款新药，到底是有怎样的优势，可以与前面的ETV、TAF齐名呢？

李磊教授：在《慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）》和EASL、AASLD指南中推荐的一线抗病毒药物为ETV、TDF、TAF。

TMF是我们中国人自主研发的抗HBV药物，是在TDF基础上进行特定的甲基化而形成的全新药物。结合TMF 48周和96周的临床数据，TMF的完全病毒学应答率与TDF相当，但TMF髋部和腰椎骨密度（BMD）自基线的百分比变化均优于TDF组，血清肌酐平均升高幅度显著低于TDF组，这说明TMF的骨肾安全性更好。

根据TMF 48周和96周的数据，在ALT复常率评估方面，采取了更严格的生化学标准，ALT正常值上限定义为男性35 IU/L、女性25 IU/L，结果显示：TMF组ALT复常率优于TDF组；在HBeAg阳性人群中，TMF组FIB-4指数改善优于TDF组，说明TMF对肝脏炎症、肝纤维化的改善优于TDF。

这些数据提示我们，TMF相较于国内外指南推荐的TDF，生化学应答更好，肝纤维化改善更优，这些结果如能在后续的研究中得到进一步证实，则意味着将会有更多的患者获得稳定的肝功能，肝纤维化进程得以延滞，这对于改善患者的远期预后、延缓肝硬化进展、降低HCC的发生风险将具有独特优势。

所以，在《HBV/HCV相关肝细胞癌抗病毒治疗专家共识（2021年更新版）》和2022CSCO更新指南--《2022年CSCO原发性肝癌诊疗指南》中均提到，将TMF作为CHB一线抗病毒药物。

总之，TMF是一款中国自主研发、非常有潜力的抗HBV药物，在保证强效抗病毒疗效的同时，有望更好地减少HBV相关肝硬化/HCC的发生。

TMF被共识/指南列为CHB抗病毒一线药物，又被纳入医保，在您看来，这释放了怎样的信号？

李磊教授：TMF是我国具有自主知识产权的I类新药。我们刚刚提到的ETV、TDF、TAF均是由国外的制药企业研发，于是就形成了这样一个尴尬的局面：大部分CHB患者分布在亚太地区，包括我们中国的大陆地区，然而，我们使用的一线口服药物，其知识产权全部都在国外。我们当然希望，用中国人具有知识产权的药物来解决我们国人自己的问题，就像我们要把粮食安全放在自己手里一样，我们希望将国人的健康安全也牢牢抓在我们自己手中。

TMF的研发上市历经8年时间，48周和96周的数据已经证实其良好的抗病毒效果，且副作用更少，在阻止肝纤维化进展、ALT复常率方面均具有良好的前景，这也是我们中国人非常值得骄傲的一件事。

TMF去年上市，很快就进入医保，也表明了我们的政府、药品研发企业、医生、患者都在共同努力，希望经过我们的自主研发和临床研究，在政府的推动下，能让更多的中国CHB患者用上中国人自己研发的药物，最终降低HBV相关肝硬化/HCC的发生率，使CHB患者的整体预后得到改善。

所以，无论是临床医生，还是患者，我们都需要以一个更加开放、包容的心态来对待每一款新研发的乙肝抗病毒药物。因为，这些药物可能会为患者实现慢乙肝临床治愈带来新的可能和希望，从而为解决困扰中国多年的慢乙肝问题提供新的契机。

当然，我们也希望我们本土的原研药物能够惠及全世界更多的CHB患者，让患者获得更好的疗效、更优的生活质量、更长的生存期，为全世界消除乙型肝炎带来新的希望，助力全球“2030年消除病毒性肝炎作为公共卫生威胁”目标的实现。

我想，如果有一天，我们中国的药物和治疗方案，中国的指南、专家共识能够为欧洲、美国等国外同行提供参考和支持，为全球更多的CHB患者带来新的福音，这才是我们大国担当和民族医药更加值得骄傲的地方。

参考文献

[1]Choi WM, Yip TCF, Wong G, et al. Comparative risk of hepatocellular carcinoma in patients with chronic hepatitis B receiving tenofovir- or entecavir-based regimens: a meta-analysis using individual patient data. EASL 2022. Abrasts SAT433.

[2]Yuan BH, Li RH, Huo RR, et al. Lower risk of hepatocellular carcinoma with tenofovir than entecavir treatment in subsets of chronic hepatitis B patients: an updated meta-analysis[J]. J Gastroenterol Hepatol. 2022 Jan 26. doi: 10.1111/jgh.15783.

专家简介

李磊  教授

中国科学技术大学附属第一医院感染病科主任 主任医师 医学博士

安徽省医学会肝病学分会 候任主任委员

中国科学技术大学临床医学院 传染病学系 主任

中华肝病学会 肝纤维化学组 委员

中华肝病学会 重型肝病与人工肝学组 委员

中华医学会热带病与寄生虫病学分会 青年委员

中国重症血液净化协作组人工肝学组 委员

安徽省康复医学会肝病专业委员会 副主任委员

实用肝脏病杂志 副主编