【论肿道麻】Nature Review Cancer: 癌症的新陈代谢展望

肿瘤的发生发展需要肿瘤细胞的代谢重组，为满足增加的生物能量和合成需求及减轻肿瘤细胞增殖和存活所需的氧化应激反应，肿瘤细胞通过各种代谢途径自主改变其通量。过去几十年里，新技术的发展和应用不仅揭示了肿瘤的异质性和可塑性，还发现了维持肿瘤生长的新代谢途径。2021年10月Inmaculada Martínez-Reyes等人于《Nature Reviews Cancer》杂志发表了一篇关于肿瘤代谢发展前景的重磅综述“Cancer metabolism: looking forward”，该综述重点概况了在体肿瘤代谢领域的最新研究进展，并特别梳理了肿瘤代谢研究中尚未解决的关键问题。

肿瘤代谢源于Otto Warburg的研究， Warburg观察到，与正常组织相比，体外癌组织切片即使在有氧的情况下也可利用大量葡萄糖生成乳酸，这种现象称为有氧糖酵解或Warburg效应。过去十年的研究发现，三羧酸（TCA） 循环又重新成为促进肿瘤生长的一个关键代谢中枢，糖酵解和TCA循环通过代谢物生物合成促进肿瘤生长。作者总结了该领域最近的关键进展，提供了一种可以描绘出推动该领域发展的广泛主题的视角，并重点介绍了在肿瘤代谢中尚未解答的关键在体问题（box1）。

合成代谢与肿瘤生长  

子细胞的产生需要支持细胞增殖的大分子（如核苷酸和脂质），可在癌细胞内合成，也可从循环中获取。肿瘤生长的限速作用以及体内肿瘤生长的细胞内途径的维持，可能取决于从肿瘤微环境（TME）中获得的大分子。最近有两项研究使用了基于CRISPR的体内功能基因组筛选技术，对由基因KRAS和p53缺失驱动的胰腺癌和肺癌进行研究，发现其中最关键的基因与血红素和核苷酸合成相关，而血红素合成是线粒体电子传递链（ETC）功能的必要条件。其他基因编码的糖酵解、一碳代谢、线粒体ETC和TCA循环途径中相关的酶，这些酶是血红素和核苷酸合成所必需的（FIG.1）。因此，人们推测，癌细胞中这些代谢途径是维持核苷酸和血红素合成所必需的，但这一假设需要在不同的肿瘤模型中进行实验验证，因为某些TME中的脂质可用性也可能受到限制。在核苷酸合成研究的最新进展中，已有许多以前未被认可的维持癌细胞核苷酸合成的途径被发现。然而，许多肿瘤细胞的尿素循环酶的表达异常，经常伴随着DNA甲基化诱导的精氨酸琥珀酸合成酶（ASS1）表达下调（FIG.1b）。此外，含有致癌KRAS和肿瘤抑制因子LKB1缺失的非小细胞肺癌（NSCLC）细胞中尿素循环酶氨甲酰磷酸合成酶1（CPS1）的表达上调（FIG.1c）。除了经典机制外，已知的调节新陈代谢的酶也可有“兼职功能”。如糖异生酶果糖-1,6-二磷酸酶1 (FBP1)在肾癌和肝癌中的缺失以及在软组织肉瘤中FBP2的缺失，可通过催化依赖性的糖酵解通量增加和催化依赖性的基因表达控制来促进肿瘤发生（FIG.2a）。

同位素标记的葡萄糖追踪显示，与正常邻近肺组织相比，人肺肿瘤、小鼠模型中的肺癌以及人乳腺癌通过糖酵解和TCA循环中的葡萄糖氧化的通量均增强。小鼠癌症模型显示，肿瘤的代谢谱取决于基因型和起源组织。肿瘤代谢的研究使人们重新开始使用定量方法来检测生理和病理过程中的体内细胞代谢，引导研究人员破译健康组织和肿瘤组织中的合成代谢途径的区别。  

增补的信号通路  

经典生物化学教科书中未涉及到的合成代谢的一个方面是，癌细胞通过中间代谢增加代谢通量以维持增殖，从而选择信号通路和转录网络（如PI3K–AKT–mTORC1和MYC）（FIG.1a）。mTORC1通路已成为营养感应的中心节点，并通过调节增殖细胞中的脂质和核苷酸合成等途径增加合成代谢通量。目前正在探索的一个关键领域是MYC和mTORC1过度激活导致癌细胞产生代谢脆弱性，因为与非恶性细胞相比，这可能在减少癌细胞增殖和存活方面提供独特的治疗干预。当营养限制时，癌细胞阻止合成代谢的能力部分由AMPK控制，AMPK的激活会减少合成代谢途径，并诱导包括自噬在内的分解代谢程序以促进生存。这些对营养输入和控制代谢途径敏感的信号通路在体内正常组织和癌症组织之间如何区别仍然是一个悬而未决的问题。此外，基于组织的不同环境营养可用性，信号通路的控制方式可能具有器官特异性。因此，研究正常细胞和癌细胞体内的信号和代谢途径，将对体内代谢的调节产生新的见解。

作为信号分子的代谢物  

在特定肿瘤中观察到，由于编码琥珀酸脱氢酶（SDH）亚基和延胡索酸水合酶（FH）的基因功能缺失以及编码异柠檬酸脱氢酶1或2（IDH1或IDH2）的基因突变，使代谢产物琥珀酸、延胡索酸和2-羟基戊二酸（2HG）的丰度增加至毫摩尔浓度。这些代谢物被称为“肿瘤代谢物”，它们是驱动不同癌症的致病因子（FIG.2b）。尽管TCA循环酶SDH和FH普遍表达，但编码SDH和FH的基因中的种系杂合突变仅在某些组织中进展为杂合性缺失，从而导致癌症。因此，必须进行代谢重编程，以适应突变并确保合成癌细胞增殖所需的大分子。  

IDH1或IDH2的编码基因的活性位点突变提供了将TCA循环中间产物α-酮戊二酸（α-KG）还原为d-2HG的新形态能力。代谢物2HG也以对映体L-2HG的形式存在，FAD连接酶L-2HG脱氢酶（L2HGDH）将L-2HG转化回α-KG。在正常条件下，L-2HG处于低水平，但在缺氧和酸性条件下，在ETC功能受损的细胞中以及在编码L2HGDH基因的表观遗传沉默的人肾细胞癌中会积累，而通过在人肾细胞癌中过度表达L2HGDH来降低L-2HG水平会减少小鼠肿瘤的生长。缺氧的严重程度与肿瘤的进展和转移相关，因此推测L-2HG可能将缺氧与肿瘤的侵袭性联系起来。

一个悬而未决的问题是琥珀酸、延胡索酸和D-2HG或L-2HG的积累如何在某些组织中发挥致瘤作用。将肿瘤代谢物积累与观察到的未分化状态联系起来的具体机制以及肿瘤代谢物如何改变特定组蛋白或特定位点的DNA甲基化以改变基因表达，也尚不完全清楚。

活性氧在肿瘤进展中的作用  

癌细胞中产生的活性氧主要是超氧化物（O2-）、过氧化氢（H2O2）、羟基自由基（–OH）和脂质过氧化氢（LOOH）。癌细胞的线粒体ETC和NADPH氧化酶产生超氧化物的比率很高，它们通过超氧化物歧化酶1（SOD1）或SOD2迅速转化为H2O2。这种局部H2O2能够氧化蛋白质中的特定半胱氨酸残基以改变其功能，即氧化还原信号以促进癌细胞的增殖、存活和侵袭（FIG.3）。癌细胞利用（半）胱氨酸-谷胱甘肽（GSH）-GPX4、CoQ10-FSP1、角鲨烯和BH4-DHFR系统将LOOH还原为无害的脂醇（LOH），从而防止铁死亡（FIG.3）。

在稳定状态下，ROS水平由清除速率与产生速率决定，而癌细胞中ROS的生成速率比正常细胞高得多。为了控制ROS的破坏性影响，肿瘤细胞利用转录因子NRF2上调抗氧化蛋白，以及激活促进NADPH和GSH产生的信号通路，这是维持某些抗氧化蛋白功能所必需的（Fig.3）。我们提出了一个模型来理解ROS在肿瘤进展中的作用，其中癌细胞允许局部H2O2产生致瘤信号，但保持高水平的抗氧化能力来解毒损伤的ROS分子。因此，需要开发用于测量不同类型ROS的特异性探针，以及在肿瘤进展过程中特异性调节不同类型ROS的遗传干预，以使癌症中ROS的生物学特性清晰。  

营养的可用性  

肿瘤细胞在低营养和酸性TME中增殖机制尚不完全清楚，肿瘤类型、解剖位置和宿主饮食可共同影响营养可用性。当营养素或生长因子不足时，自噬是允许细胞存活和增殖的关键途径之一（Fig.4）。在营养缺乏的情况下，AMPK的激活维持了癌细胞的自噬和溶酶体功能。巨胞饮作用是另一种支持细胞适应营养缺乏的途径，它允许细胞内化细胞外蛋白质和坏死细胞碎片（细胞坏死），并将其输送到溶酶体中降解，从而支持大分子合成并进入中央碳代谢途径（Fig.4）。巨胞饮作用使细胞克服了针对靶向细胞内核苷酸合成的疗法，目前正在努力寻找一种控制癌细胞巨胞饮症的特异蛋白质，这将成为一个有希望的治疗靶点。在使用质谱法更好地模拟体外TME条件，设计反映人血浆和肿瘤间质液代谢物组成的培养基方面也取得了相当大的进展。

TME中的代谢  

体内TME由不同类型的细胞组成，这有助于控制肿瘤进展（Fig.4）。一个简化模型是内皮细胞和基质细胞支持肿瘤生长，细胞毒性T细胞（CTLs）可减少肿瘤进展，而某些髓系细胞和调节性T细胞可以抑制CTLs以维持肿瘤生长（Fig.4）。癌细胞必须与TME中各种类型细胞竞争营养，确定特定TME中每种细胞类型的特定营养素限制非常重要。研究发现，TME中的低氧和低葡萄糖水平可能不会限制代谢本身，而是影响基因表达的变化，如缺氧诱导因子（HIFs）的激活，从而改变代谢适应所必需的信号通路。  

TME中不同细胞类型之间也存在代谢交流，癌细胞利用这种策略在不利条件下持续生长。癌细胞也可通过各种机制逃避CTL介导的杀伤。目前，TME中不同细胞之间代谢物串扰的广度以及TME内许多细胞类型的代谢表型，尚不完全清楚。

目前研究体内肿瘤代谢的一个局限性是无法确定检测到的代谢物信号是否来自肿瘤细胞或TME中的其他细胞。因此，以癌症细胞中的特定代谢途径为治疗靶点，可能会对TME中的其他细胞产生类似或不同的影响，这反过来可能决定治疗效果。

转移的代谢控制  

一个新兴领域是对转移的研究，此方面论文相对较少，这将是该领域破译细胞转移和定植于远端部位的代谢脆弱性的关键。代谢限制被认为是癌细胞转移的障碍，代谢变化与转移相关的每一个连续的多步骤过程相关联（Fig.5）。在原发性肿瘤中，可能存在与转移潜能相关的代谢异质性，使用具有空间分辨率的非侵入性技术可进行评估。未来几年，人们将重点关注对原发性生长是非必需但对肿瘤细胞转移是必需的代谢途径。研究表明，转移潜能与线粒体功能有关，可能通过产生ROS作为信号分子。在向转移表型过渡期间发生的细胞骨架变化可能是通过糖酵解或其他代谢途径控制通量的另一种机制。因此，正在继续破译大量能够诱导EMT并促进体内转移潜能的潜在代谢物。  

转移性细胞需要在循环系统或淋巴系统中存活，才能到达并定植远端部位。在这个过程中，癌细胞不是处于合成代谢状态，而是进入分解代谢状态，以便在不断变化的环境中生存。除了氧化应激外，确定哪些代谢障碍是影响癌细胞在循环系统和淋巴系统中转移的重要因素也很重要。与原发肿瘤部位相比，远端部位的定植需要基于新TME中不同的营养可用性进行代谢适应。目前的工作将继续侧重于对不同转移部位内的营养成分和代谢负债进行分类，它将反映不同组织的营养可用性和癌细胞清除必要营养以支持肿瘤生长的能力以及它们在微环境中受限制的产生新生代谢物的能力。与原发肿瘤相比，尚不完全了解哪些代谢物控制支持远端转移生态位生长的信号通路。一个有待研究的领域是转移性休眠区，在此处转移性癌细胞停止增殖，在外渗到继发部位后以静止状态存活。关于代谢如何促进转移的不同步骤还有待研究（Fig.5）。

靶向代谢治疗  

代谢酶是癌症治疗中有吸引力的治疗靶点，但由于多种原因，针对代谢的新药一直很少。对标准治疗产生耐药性后复发的肿瘤更容易受到ETC抑制剂的影响，但这些抑制剂无疑会对非癌细胞产生毒性。目前尚不清楚靶向生物质生产是否能够在大多数癌细胞中诱导细胞毒性。因此，我们建议识别特定癌症中特定的、驱动突变依赖的代谢脆弱性，以其为靶点与放疗、化疗或免疫疗法协同诱导细胞毒性。一个有趣的新发现是肿瘤代谢物的作用是抑制同源依赖性修复的能力，导致DNA损伤增加（Fig.2）。  

多项研究表明，在体内肿瘤进展和转移过程中，多种癌症对特定抗氧化剂“成瘾”，从而导致肿瘤进展和转移。一个巨大的挑战是确定是否存在一个治疗窗口，允许选择性靶向对正常组织毒性最小的特定抗氧化蛋白。组织代谢对于确定癌症治疗的疗效同样至关重要。转移细胞有高表达的促进脂肪酸吸收的蛋白质，富含单不饱和脂肪酸（MUFAs）的饮食可能没有益处，因为它们可能能够预防铁死亡，从而可能增加肿瘤生长和转移。此外，在缺乏ASS1的肿瘤中，系统性自噬抑制已被证明与免疫治疗联合有效。因此，正在进行的临床试验可以检测肿瘤的ASS1和LKB1状态，并有可能将自噬抑制与检查点阻断相结合。总的来说，靶向代谢需要一种“个性化医学”方法来定义正确的癌细胞或机体代谢靶点，并结合标准的护理治疗，针对由其遗传学定义的特定癌症子集（Fig.6）。

总结  

癌症代谢领域已经从简单的Warburg效应模型发展到对肿瘤代谢复杂性的认识，未来还有一些关键问题需要解决（box1）。人们已经认识到TME施加的代谢限制以及TME内不同细胞组成是如何影响肿瘤进展的。科学技术的应用有助于发现在肿瘤发生、发展和转移过程中具有重要作用的新的代谢蛋白和代谢途径。目前研究的重点是转移相关的人类癌症生物学，并探索一种“个性化医学”方法，用于癌症治疗的靶向代谢。一个尚未得到充分研究但在未来几年可能会蓬勃发展的领域是研究新陈代谢的变化如何在衰老过程中增加癌症风险。一些源于癌症代谢研究的技术和思想已经在免疫代谢、干细胞代谢和组织代谢等新兴领域产生影响。新陈代谢一度被认为是现代分子生物学和遗传学革命的“一潭死水”，但随着人们对生理和病理发生发展机制的理解，癌症新陈代谢研究将不断取得新进展。  

编译：潘艳、翁梅琳  

审校：张军、缪长虹 

参考文献：   [1] MARTINEZ-REYES I, CHANDEL N S. Cancer metabolism: looking forward[J]. Nat Rev Cancer, 2021,21(10): 669-680.  

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