尿结晶和结石形成的物理化学特性

2022-08-16 10:45

当在尿液中观察到天然存在或体外产生的晶体时，通常可以看到它们聚集在一起。

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Kavanagh, J.P. (2010). Physicochemical Aspects of Uro-crystallization and Stone Formation. In: Rao, N., Preminger, G., Kavanagh, J. (eds) Urinary Tract Stone Disease. Springer, London. https://doi.org/10.1007/978-1-84800-362-0_3

尿结晶和结石形成的物理化学方面

尿结石主要是结晶性的，尿晶体的沉淀必须遵循广义上适用于结晶的物理化学原理。其中的关键是产生过饱和的要求，为结晶提供必要的热力学驱动力。成核、生长和聚集这三个主要过程都取决于过饱和度。尿晶体的成核将是异质的（发生在表面），并且只能在高于平衡条件的过饱和下维持。一旦成核发生，生长和聚集就可以继续进行，直到达到饱和平衡，尽管在泌尿系统的连续流动中，过饱和可以通过补充新鲜溶质来维持。最近已经认识到一种新的结晶过程，涉及纳米晶体的有序聚集，它将成核、生长和聚集的元素结合在一起。这与尿结晶的相关性尚不清楚。确定的意义是尿液中存在结晶抑制剂和促进剂。这些可能通过过饱和的变化或直接作用于晶体与溶液或晶体与其成核基质之间的界面。

泌尿道结石通常主要是结晶性的，本章将不考虑例外情况（罕见的基质结石）。结晶是一个涉及相变的物理化学过程，这已经在别处被广泛地描述，或者作为其本身的主题1、2或者特别关注尿/生物矿物质结晶。3 – 7本章的目的是介绍重要概念及其理论背景，重点关注与宝石的相关性，但不试图涵盖整个结晶领域。尤其是晶体形态和结晶的修饰剂（通常是尿大分子）如何作用几乎不会被触及。

无论尿结晶发生在泌尿系统的化学性质和任何位置，绝对需要有足够的自由能来驱动反应。这仅在溶液过饱和时发生；也就是说，溶液中结晶物质的浓度高于其在该溶液中的溶解度。对于仅占结石 1% 或 2% 的所有稀有成分（例如，代谢衍生的胱氨酸、黄嘌呤、二羟基腺苷或药物诱导的结石，如茚地那韦），相关物种的尿液中不存在过饱和现象。一般人群，仅存在于形成这些石头的人中。在这些情况下，过饱和的存在足以解释随之而来的结石病。7类似地，尿液中的鸟粪石通常是不饱和的，只有当尿素分解细菌的作用产生过饱和时才会形成结石。相比之下，更常见的结石成分草酸钙 (CaOx)、磷酸钙（以羧基磷灰石或羟基磷灰石的形式存在）以及在较小程度上的尿酸通常在健康人的尿液中处于过饱和水平。7因此，虽然过饱和是结石形成的基本要求，但有可能产生持续过饱和的尿液而不会产生任何不良影响。在某种程度上，这是通过结晶抑制剂实现的，但它也反映了结晶的基本物理化学，其中开始结晶需要克服的能垒大于维持它所需的能垒。

最重要的结晶过程是晶体成核、晶体生长和晶体聚集。成核是第一阶段，涉及小晶核的形成。这些将仅由少量原子（几十或几百个）组成，因此对总晶体质量或体积的贡献可以忽略不计。晶体生长是将溶液中的分子或离子结合到晶格中，是对总质量和体积的最重要贡献者。聚集是将单个晶体聚集在一起并合并成多晶体。尽管这可能涉及从溶液中掺入少量材料，但它本质上可以被认为是体积的重新分布，质量几乎没有变化。

2过饱和

2.1不同的饱和状态

识别出不同程度的饱和度（图3.1）。如果溶质在溶液中的溶解度低于其溶解度，则溶质是不饱和的，在这种情况下，当以结晶形式添加时，进一步的溶质将溶解。当不再有固体溶解时，溶液与晶体达到平衡并饱和。在这种状态下，溶液中物质的化学势（μs ）等于晶体的化学势（μc ）。如果与晶体平衡的饱和溶液被冷却（降低溶解度或降低μ c）或蒸发（目的是增加溶质浓度，从而增加 μ s ) 然后晶体将生长（从溶液中取出溶质）并保持μ s和μ c匹配的平衡位置。相反，如果与晶体平衡的饱和溶液被加热或稀释，那么一些晶体将溶解，再次保持化学势之间的平衡。

图 3.1

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可以区分不同的饱和区域

乍一看，可能会认为不应获得过饱和溶液，因为用于在溶液和固相之间产生化学势差的任何方法都会被结晶抵抗到平衡条件。但是，有可能产生过饱和通过冷却或蒸发不饱和溶液（当然，其中不包含任何晶体）来获得溶液。这是因为一旦晶体已经存在，开始结晶（成核）所需的化学能大于维持结晶所需的化学能。只要溶液中没有晶体，那么过饱和状态就可以持续存在。一旦引入晶体或发生成核事件，这些晶体就会生长，直到达到平衡条件。这种相对稳定的过饱和状态被描述为亚稳态. 产生过饱和溶液的另一种方法是将两种可溶性盐溶液混合，每种溶液都含有一部分不溶性盐（例如草酸钠和氯化钙）；如果两者都充分浓缩，那么当它们混合时，CaOx 将立即开始结晶。这是因为形成的高过饱和度足以诱导自发成核。也可以将两种可溶性盐的浓度较低的溶液混合以产生草酸钙的亚稳态（过饱和）溶液。以这种方式形成草酸钙的过饱和结晶溶液是一种常见的实验方法，8、9但这不是尿液变得过饱和的方式。在泌尿道中，过饱和主要是通过去除水分来实现的，这会逐渐增加溶液的浓度。

2.2过饱和方程

过饱和程度可以用多种方式表示，都涉及溶液中结晶物质的浓度和物质的溶解度（即溶液中与晶体平衡的浓度）。

在尿石症社区和文献中，术语过饱和通常没有得到清楚的解释。它很少表示为浓度驱动力，当明确定义时，方程。3.2是最常用的。短语过饱和度和相对过饱和度有时被当作同义词使用。在特定的工作中，当用于内部比较时，这不一定是一个特定的问题，但在比较不同的出版物时可能会引起一些混乱，特别是当过饱和率或相对过饱和度已经用相同的工具量化时（例如， Equil2）。当然，一个主要区别是平衡条件，在该条件下S= 1 和σ = 0（图3.1）。

当结晶物质为盐类时，如草酸钙，则前面等式中的浓度由各组分的浓度乘积代替；严格来说，决定性因素是相关物种的有效浓度（即活度）。虽然这种区别在稀溶液（接近难溶性盐的溶解度极限）和没有其他溶质的情况下不是很重要，但当其他盐存在时（例如在尿液中），它变得非常重要。如果考虑方程式中的分母，这一点就可以清楚地证明。3.4（即溶解度积，k sp），对于CaOx（一水合物）在37°C的水中为2.24 × 10 -9 M（计算）。10在 0.2 M NaCl 溶液中，该值增加到 3.84 × 10 -8M（测量），并且在尿液样溶液中进一步增加到1.00 × 10 -7 M（测量）或1.10 × 10 -7 M（计算）。10基于浓度，CaOx 在尿液中的溶解度是纯水中的约 50 倍。稍后将考虑这些更改的原因。前面的方程可以用活动（a 或 [x]）表示：在这些过饱和方程中，过饱和比 ( S ) 在结晶热力学驱动力的表达式中最为明显。这源于考虑物质在晶体状态和溶液状态下的化学势，它们之间的差异是可用的力：因为我们关心的反应发生在恒温恒压下，这相当于我们熟悉的吉布斯能量（ΔG），只有当Δμ （和ΔG）为负时才会发生结晶。通过将反应亲和力定义为化学势与浓度间接相关，并由它们与其活性的关系来定义。成分的化学活性是其有效浓度，并考虑了其自身之间以及周围溶剂与其他溶质之间的相互作用的影响。混合物中该特定组分 ( μ ) 的化学势为

其中μ 0是其在标准状态下的化学势（在定义的温度和浓度下），R是气体常数，T是绝对温度。

2.3估计尿过饱和度

对于那些仅在相应结石形成者的尿液中以过饱和水平发现的结石成分，估计S没有太大价值。在这些情况下，结石分析或尿液分析显示尿素酶阳性感染或与纯合胱氨酸尿症基因缺陷一致的胱氨酸水平将足以确定初步诊断和治疗方案。对于更常见的结石类型，尤其是在无法进行结石分析的情况下，估计S可以提供一些临床有用的信息，而不仅仅是通过简单地测量单个成分（如尿酸、钙、草酸盐等）的浓度所提供的信息。

可以应用适当版本的方程式。3.4或3.8。Finlayson 3将这两种方法分别称为半经验方法和从头算方法。如果应用方程式。3.4，有必要认识到浓度-k sp会因尿液而异。这可以通过用适当的晶体平衡尿液并测量溶液中剩余的浓度来确定特定样品的浓度。这种方法已针对 CaOx 和透钙磷石进行了全面描述，11但近年来很少应用，主要是出于实际考虑。最近描述了一种用于透钙石的简化方法。12另一种方法是根据测量的浓度计算各种物质的活性，并考虑离子强度和各种物质之间的已知相互作用。这些计算并非微不足道，而是通过物种形成计算机程序完成的。Equil2 13是其中最著名的用于尿石症调查的程序，而更通用的程序 JESS 也已应用于该领域。10 , 14 – 17 Equil2、JESS 和透钙磷石的半经验方法的比较表明 Equil2 高估了过饱和度，因为它不允许某些钙复合物，特别是 Ca 2 H 2 (PO 4 )2. 18

使用这些物种形成程序需要测量所有会影响相关物种活动的尿液成分。这可能包括所有主要电解质、特定物质（如柠檬酸盐）和 pH 值。一个潜在的缺陷是程序中未包括的物种之间的相互作用可能很重要，尤其是钙结合大分子。Tiselius 提供了简化的方程式19 – 21用于产生近似活性产物的草酸钙和磷酸钙。这些基于将许多样本的尿液分析与 Equil2 的结果进行比较，并且仅包括最相关的物种。对于草酸钙，这些仅限于钙、草酸、柠檬酸和镁以及体积。通过同样的方法，已经提出了钙和草酸盐的活性产物的类似方程，但不包括体积。22

2.4溶解度

决定溶解度的明显因素之一是温度，但对于泌尿系统，我们可以认为它固定在 37°C。对于许多简单的系统，例如水中单一的难溶性盐，考虑以浓度 ( c eq ) 表示的溶解度可能是合适的，尽管意识到更基本的描述应该在活动 ( a eq ) 中。在尿液等混合物中，必须考虑溶液中其他成分的影响，因为它们会通过离子强度效应和络合物的形成影响活性，其中包括许多涉及 H +的平衡反应。

结石成分的溶解度很大程度上取决于 pH 值。随着 pH 值降低，尿酸更容易结晶，而草酸钙可以被强酸溶解。磷钙石形式的磷酸钙在 pH 值 7 附近溶解度最低，但作为羟基磷灰石或羧基磷灰石，其溶解度会随着 pH 值的进一步升高而降低并变得更碱性。鸟粪石在碱性条件下也变得更不溶，而胱氨酸变得更易溶解。所有这些影响都可以通过考虑相关的质子化/去质子化反应和它们发生的 pH 值来理解（图3.2）。尿液的 pH 值对结石成分溶解度的直接影响也较小，例如，柠檬酸盐/柠檬酸的质子化状态变化将导致其与钙形成可溶性复合物的能力发生变化。

图 3.2

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尿结石种类的 pH 值和溶解度。质子化反应显示在方框中，位于其 p K a处的 pH 轴上；也就是说，平衡为 50%。沉淀种类如下所示 ⇓ ⇓ （忽略任何结晶水）

可溶性复合物的形成有效地从溶液中去除了游离离子，因此增加了以浓度表示的溶解度。这对于 CaOx 和磷酸钙尤其重要。不仅必须考虑与沉淀物质的直接配合物，还必须考虑反离子之间的相互作用。因此，对于存在柠檬酸盐和镁的 CaOx，有必要考虑可溶性草酸钙、柠檬酸钙物质、可溶性草酸镁和柠檬酸镁物质。这就是为什么物种形成程序（例如 Equil2 或 JESS）需要将所有主要电解质的浓度作为其输入的一部分。同样的道理，如果一个重要的平衡反应没有包含在程序中，那么它必然会导致一些错误。

在尿液中的电解质浓度下，离子强度对活性的影响非常显着。离子强度 ( I ) 由各种离子的浓度及其化合价之和计算得出

其中因子 0.523 是与温度相关的常数（对于 37°C），而 0.3 是通常的经验常数，尽管 Equil2 使用 0.286。13该等式对于I最高约 0.1 或 0.2 mol/L 近似有效；也就是说，在尿液中有时遇到的较高浓度下，它会变得越来越不可靠。公式3.15给出了0.2M NaCl 中二价离子 0.303的γ值。因此，对于 CaOx 一水合物，假设完全解离且没有复合物形成，2.24 × 10 -9的溶解度积（在 37°C 和零离子强度下）将增加到 2.44 × 10 -8。这与3.83 × 10 -8的测量值10之间的差异主要是由于配合物（可溶性草酸钙、草酸钠 [阴离子] 和 CaCl 2）。

通过添加电解质改变溶解度通常被称为“盐入”（增加溶解度）或“盐析”（降低溶解度）。对于尿液中的钙盐，前面讨论的离子强度和复合物形成的影响通常会导致盐入。Grover 等人提供了一个相关的盐析示例，23他们表明向尿液中添加溶解的尿酸钠可以导致CaOx 结晶或降低其亚稳态极限 (ML)。尽管他们没有直接测量尿酸盐溶液中的 CaOx 溶解度，但他们表明该效果不依赖于成核屏障的降低。正如他们所指出的，23 Equil2 不适应这种影响，他们讨论了更充分的可能机制来解释它。

3经典结晶过程

3.1成核

成核是结晶的初始过程，其中少量（数十或数百）分子聚集在一起形成晶核，然后可以通过从溶液中进一步沉积来生长。当沉淀相的晶体不涉及时，它可以被描述为初级，或者当核在预先存在的晶体表面形成时，它可以被描述为次级。初级成核可进一步分为均质成核和异质成核。当过饱和度足够时，自发发生均匀成核。这在实践中很难实现，因为需要排除所有外来颗粒和表面缺陷。发生在（异物或容器的）表面的成核称为异质。在没有预成型晶体的情况下，

3.1.1均相成核

尽管预计均相成核与尿结晶无关，但考虑经典成核理论是有帮助的，因为异相成核可以描述为均相成核速率的加速或催化形式 ( J )。如引言中所述，在以任何显着速率实现晶体引发之前，还有一个额外的能量势垒需要克服。这是因为当非常小的原子核尺寸增加时，表面和颗粒体积之间的能量差（Δ G s，它是正的）增加得快于占据颗粒体积的溶质和溶质之间的能量差的减小。在溶液中 (Δ G v，这是负数）。Δ G s与表面积成正比，而 Δ G v与颗粒体积成正比。当原子核达到临界尺寸时，总能量变化（Δ G v + Δ G s）开始减小（图3.3 a）。因此，低于该临界尺寸的颗粒将趋于溶解，而高于该临界尺寸的颗粒将继续增长。对于半径为r的球核，均匀成核的能量变化为其中v m是分子体积，γ cs是晶体表面和溶液之间的界面能。Φ/N是每个分子表达的亲和力（即，Φ/ N，其中N是阿伏伽德罗数）。

图 3.3

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经典的均匀成核。( a ) 随着原子核大小的增加，与新表面和新鲜体积形成相关的能量变化。净能量变化在临界核大小处达到最大值，然后减小。大于此尺寸的颗粒将趋于生长，而低于此尺寸的颗粒将趋于溶解。( b ) 成核率取决于过饱和度。它最初非常低，并且在某个点（亚稳态极限）将随着更高的过饱和度开始非常迅速地增加

当等式的导数时，Δ G hom通过最大值（Δ G crit ）。3.16相对于r为零且临界核大小为

通过使用形状因子（ α表示体积，β表示表面）和L表示粒度，这可以比球形核更普遍地表示，导致

形成临界原子核的能量需求可以看作等同于化学反应的活化能，因此可以应用阿伦尼乌斯反应方程来表示成核速率：

其中A是指前因子，k是玻尔兹曼常数。因此，均匀成核率可以表示为

(3.24)

分别用于球形和一般颗粒。J取决于颗粒表面张力和过饱和度，速率方程的特性意味着速率最初是不可检测的，并且在某些过饱和比大于 1 时会开始非常迅速地增加（图3.3 b）。

3.1.2异质成核

异相成核可以被视为均相成核的催化形式，其中原子核在某些外来表面或粒子上形成，并且吉布斯能量变化减少：

其中φ是小于 1 的因子。通常用1、2、25来描述溶液中晶体的异质成核，类似于液体从蒸汽中的异质成核，其中接触角 ( θ ) 是关键的（图3.4）。这个角度可以用晶体和溶液相（γcs ）、晶体和成核基质（γcS）以及基质和溶液（γSs ）之间的界面张力来表示（图3.4）：

图 3.4

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异相成核发生在成核晶体 c 由溶液 s 在另一个表面 S 上形成。随着它们之间的接触角 ( θ ) 增加，形成临界核所需的晶体体积也会增加。解决水平方向上的三个界面力可以将该角度表示为 c o s q= (G小号s-Gc S) /Gc S C○sq = ( G 小号 s - G C 小号 ) /G C 小号

随着角度θ从 0° 增加到 180°，因子φ从 0 增加到 1；也就是说，表面从没有成核作用到没有成核的能垒。固体上成核晶体的接触角的物理意义尚不清楚，但与表面上的液体类比会导致这样的想法，即随着θ的减小，形成临界核所需的材料体积也会减小；例如，比较图3.4中两个原子核的体积。晶核的晶格尺寸与成核面的匹配越好，成核效率就越好。θ的极限=180°可以被认为等同于结晶化合物的晶种的存在。

对尿结晶特别感兴趣的是一种成分的晶体可能具有与另一种相似的晶格参数，从而充当成核促进剂。这可以被认为是异核的一种特殊形式，被称为外延。已经描述了不同尿晶体类型26的尺寸之间的许多不同的可能匹配，这为这可能相关的想法提供了支持。实验证明，不同的尿晶体增强了结石形成晶体的成核（例如，来自 Finlayson 3的参考文献 36-39和许多其他人）。同样清楚的是，许多（或大多数）结石含有不止一种结晶成分，而且结石的中心或表观起始点通常与大多数材料明显不同。27

二次成核在结晶组分的晶体存在下发生。如果将晶种引入亚稳态过饱和溶液中，它们预计会在不改变粒子数的情况下生长，但如果粒子数增加，这表明已经发生了二次成核。这可以通过直接溶液 - 晶体相互作用或通过晶体彼此或其周围碰撞而产生。根据定义，这不是在泌尿系统内启动结晶的过程，但在结石形成的后期可能很重要。28 , 29

尽管 Wu 和 Nancollas 已经详细讨论了这些理论及其应用，但将成核理论，特别是界面能和接触角的理解应用于石材研究的尝试相对较少。4 , 25 , 30这种缺乏应用令人失望，因为作为启动结晶所需的初始过程，它具有根本意义，正如 Finlayson 30 多年前所强调的那样。3

3.1.3亚稳态极限和诱导时间

已受到相当多实际关注的尿晶体成核的两个方面是亚稳态极限 (ML) 和诱导时间 ( τ )。ML 是发生自发成核的过饱和度（即，它反映了 Δ G crit的大小），诱导时间是产生成核和可测量的结晶开始之间的延迟。与过饱和/欠饱和点相比，ML 的边界不太明确（图3.1）。很难确保发生真正的均质成核，并且难以重现地控制异质成核剂的性质和数量。即使有可能实现均质成核，这通常也不适用于尿液通常是首选介质的尿晶体的研究。测量成核开始的技术要求很高，实际上，观察到的开始点通常包括晶体生长。有核晶体充分生长以在系统中产生可检测的变化所需的时间将是τ的一部分。因此，观察时间很重要，因为包括诱导时间可能也可能不够（图3.5)，对结果的解释产生影响。

图 3.5

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亚稳态极限 ( ML ) 的估计和诱导时间的影响。如果在 t0 时将具有 S0 过饱和度的亚稳态溶液提高到 S1、S2 和 S3 的过饱和度，并观察 t1、t2 和 t3 时结晶的开始，将得出不同的结论。在 t1，ML > S3。在 t2 时，ML > S2 且 ≤ S3。在 t3，ML > S0 且 ≤ S1

尽管存在这些实际限制，但使用 ML 或τ可用于探索不同尿液在成核潜力方面的差异或检查特定晶体的外延和添加剂改变成核活性的能力。在这种情况下，重要的是结果的比较而不是绝对值。τ可以简单地表示为时间，但采用了多种表示 ML 的方法，通常取决于所使用的方法。与其计算过饱和度，不如通过过饱和度升高的程度来说明结果可能更方便；例如，通过引发 CaOx 结晶所需的草酸盐添加量。如果对离子成分不同的尿液进行测试和比较，最好根据已知成分和添加的草酸盐计算 ML；但通常认为计算地层积 ( FP )就足够了，由于 ML 或τ的估计可能包括晶体生长和成核的时期，重要的是要认识到，可能无法得出任何观察到的变化仅限于成核活性变化的结论。

τ （以及在较小程度上，ML）的测量不仅可以用来研究比较成核活性，而且可以更直接地研究成核动力学。如果认为τ与成核率成反比，

并且绘制 ln τ对 1/(ln S ) 2应该给出一条可以计算γ cs的直线。在实践中，图中可能有不同的区域，对应于两条直线，反映了异质和均质成核。El-Shall 等人给出了这种 CaOx 成核方法的一个例子。31

ML 和τ一起可以允许产生过饱和尿液而不会导致尿频。τ可能在肾小管中特别重要，其中发育中的尿液从一个区域流向下一个区域，随着它的移动而改变。在条件适合成核发生的区域，τ可以延长该过程，直到条件发生变化，以免变得如此有利。

3.2晶体生长

晶体生长通常被认为是指溶质结合到晶格中；也就是说，它不一定等同于平均粒径的增加，这也可能通过聚集发生。虽然成核是结晶过程中至关重要的第一步，但晶体生长占沉淀材料的大部分。如果没有生长，就不会形成具有临床意义的结石。

通常考虑两个必须按顺序执行以实现晶体生长的过程：将结晶组分或离子从溶液传输到表面并将它们结合到晶格中。如果这两个过程的速率不同，则速率较慢的过程将控制整体晶体生长速率；而如果它们相似，那么两者都将有助于增长动力。

随着结晶物质被整合到固体晶体中，表面的局部溶液浓度降低，晶体和本体溶液之间的浓度梯度可以发展。穿过该区域的传输取决于浓度梯度、扩散系数和层的厚度。体外厚度将取决于所施加的搅动，但在肾系统中，流体流速和任何晶体固定（例如，固定到细胞膜）预计是重要因素。

已经提出了将新材料集成到晶格中的各种模型。晶体表面的结晶物质单元可以形成吸附层，在吸附层中，虽然它们可能已经失去了溶剂化水，但它们还没有牢固地结合到晶格中。在这些条件下，它们可以进行表面扩散。然后，当他们发现自己来到一个活跃的中心（例如台阶）时，他们就可以融入其中。表面漫射单元也可以在表面上的某个点以足够多的数量聚集在一起，以充当二维核，然后充当其他单元的活动中心。晶体表面上的扭结和位错也可以作为生长可以传播的活性中心。

其中g是晶体生长速率，k是速率常数，n称为反应级数。n的值表示生长机制，例如，n = 1 表明溶液中的扩散作为控制过程，n = 2 表明表面扩散和整合占主导地位。4 , 5 CaOx 晶体生长通常但不总是报道 2 的反应级数。3 , 32 – 36自从原子力显微镜问世以来，就可以直接观察和测量晶体生长，很明显，从结晶溶液中测量生长速率和反应级数只能提供有关整个过程的信息。在单个结晶面的水平上，原子力显微镜显示不同的机制和速率可以应用于 CaOx 一水合物的特定结晶方向。

3.2.1去饱和曲线

在结晶过程中，溶质掺入晶格将耗尽溶液过饱和度（除非它被补充），这会对不同结晶过程的相对重要性产生显着影响，因为它们向平衡位置前进。1产生过饱和并允许衰减的方式可能是区分不同实验室结晶方法的有用方法。8 , 9随着尿结晶的形成，它们可能会与周围的尿液一起被扫除，从而导致去饱和；但是如果它们已经固定下来，它们的环境就会不断地被新鲜的尿液补充。一旦超过 Bellini 的导管，任何悬浮的晶体和发育中的结石都会在尿液中不断刷新，它们可以被认为处于混合悬浮混合产品去除系统中，其中动态保持特征性过饱和。

3.2.2化学计量

当两个或多个离子结合产生晶体时，它们在溶液和固相中的化学计量可能非常重要。例如，钙和草酸盐在晶体中以 1:1 的比例存在，但在尿液中，该比例通常可以介于约 5:1 和 50:1 之间。似乎不言而喻，少数离子将具有速率控制影响，Robertson 发现从具有相同初始过饱和度但不同化学计量的溶液中结晶出的 CaOx 的体积与比率的对数呈钟形曲线，达到当比例为 1:1 时出现峰值。40应该记住，在去饱和系统中，例如在这种情况下使用的，留在溶液中的离子比例也会在结晶过程中发生变化。张和南科拉斯41分析并讨论了离子比率对简单晶体的影响，并表明对于受传输过程或表面积分控制的晶体生长，预期速率与比率对数的对称曲线是预期的。随着过饱和度的增加，这两种机制的影响变得更加明显（图3.6）。切尔诺夫等人。图42、43通过原子力显微镜测量了CaOx一水合物晶体上台阶的生长，并发现在恒定过饱和度下相对于对数钙：草酸盐比率的生长曲线近似对称，这与假设钙和草酸盐附着的理论预测一致。每个都与它们的浓度具有相同的比例关系。

图 3.6

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改变离子比率对两种不同机制和过饱和的相对晶体生长速率的影响。根据 Zhang 和 Nancollas 41的方程 B1 和 B8 计算的曲线

在尿液的情况下，钙的小幅增加会增加钙：草酸的比例，而草酸的小幅增加会降低钙：草酸的比例，而这些相反的比例变化将推动相反方向的生长速度。对于扭结传播模型，可以计算出对于典型的尿液值，钙含量增加 10% 可能会使晶体生长速度增加 10%，但草酸盐增加 10% 会相应地增加 23% 的生长速度。表3.1 )。

表 3.1 钙和草酸盐浓度变化 10% 对晶体生长速率 ( g )的影响示例

与钙的变化相比，尿液中高钙：草酸盐的比例已被广泛认为是草酸盐变化的实际变化的原因，它对过饱和度的影响不成比例。建议由于尿液中的钙和草酸盐与可溶性草酸钙复合物处于平衡状态，因此钙的增加在一定程度上会被离子化草酸盐的减少所抵消；另一方面，草酸盐的增加对相对过量的离子化钙的影响可以忽略不计。40这种影响的幅度存在争议45意见分歧归因于可溶性草酸钙复合物的解离常数。使用的值越高，钙和草酸盐变化的不成比例的影响就越大。最近的再分析45对这种解离复合物使用了较低（且被广泛接受）的值，并得出结论，在生理上有意义的范围内，钙和草酸盐的变化将对过饱和产生非常相似的影响。虽然S对 Ca 和草酸盐变化的响应在其大部分范围内都是真实的，但差异随着浓度的增加而增加。高钙尿样品中钙的变化对S的影响小于相同体积的高草酸样品中草酸盐的变化。

3.3聚合

当在尿液中观察到天然存在或体外产生的晶体时，通常可以看到它们聚集在一起。这种聚集是快速增加平均颗粒体积的一种手段，并且由于结石显然是多晶聚集体，因此该过程被广泛认为对于使尿晶体被捕获并发展成宏观结石至关重要。46 , 47由于晶体的聚集可能与生长和成核同时发生，因此粒子数量或体积的变化将反映所有三个过程。在连续结晶混合悬浮混合产物去除系统中，实现了稳态晶体尺寸分布，从中可以分离和量化不同的过程。35 ,48如果亚稳溶液中加入了适当的晶体，则可以在很大程度上排除成核事件，并且可以从结晶过程中晶体尺寸分布的变化中分别提取生长和聚集的贡献。49

聚集过程可以描述为两个晶体块之间一系列碰撞事件的结果，这导致它们分散或通过局部晶体生长而固结以建立胶接桥或颈部。50 , 51因此，固结率 ( R con ) 是聚集率 ( R agg ) 的表达式，它是碰撞率 ( R coll ) 和分散率 ( R disp ) 之间的差值 (图3.7 )。R con也可以用R coll聚集效率因子Ψ来表示如果合并被视为依赖于增长，人们会期望聚合率同样依赖于增长：

图 3.7

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聚集率 ( R agg ) 反映了碰撞和分散率 ( R coll和 R disp )，其中R coll和R disp之间的差异是合并率 (R cons )（经 Springer Science 许可转载）商业媒体7 )

碰撞速率将取决于颗粒大小和流体动力学。分散在静态环境中的小（例如，<0.2 μm）颗粒可以通过近动凝聚来描述，而在搅拌容器中的较大晶体对应于正动聚集，1其中速率与颗粒数量的平均直径和平方成正比（ Smoluchowski 方程）。肾系统中的流体动力学将是复杂和可变的，并且尚未严格应用于聚合模型。另一方面，搅拌结晶器中的聚集是实验研究的常态。

在一系列关于实验性 CaOx 一水合物聚集的论文之后，随着理论基础的发展，Hounslow 及其同事已经达到了可以用控制碰撞速率的 Smoluchowski 正动力学方程和无量纲强度因子 ( M ) 来解释他们的数据的地步，即确定效率因子Ψ。 50 , 52根据这一分析，

其中M 50是 M 的值，其中Ψ = 0.5，M与晶体生长速率和初始接触边缘的长度成正比。最近对 Hounslow 数据的重新分析53使用的理论认为，在两个接近的晶体之间会有一层薄薄的液体，并且作为聚集体的固结需要在间隙中形成核桥。发现数据和模型之间令人满意的拟合，建议的间隙宽度为 1-1.5 nm。在这个模型中，效率因子与过饱和度有关。

无论固结活动的物理细节如何，尽管大型搅拌室的行为与体内肾脏空间不同，但这些方法证明了聚集对晶体生长和过饱和的依赖性。他们还提供实验和理论工具来评估和比较聚集抑制剂。

4非经典结晶

前面对尿结晶和结石形成的描述基本上是成核、生长和聚集的连续过程，遵循了结晶的经典描述。最近，出现了新的概念和实验证据，特别是与受控生物矿化和仿生结晶有关，这可能适用于（相对）不受控制的尿路结石生物矿化。54与经典的生长观点相反，离子通过离子掺入在从临界尺寸的核生长的面上的能量有利位点，另一种模型是纳米粒子的聚集和组装。5 , 55小单元的有序组装被描述为中晶化在图56 – 58中，单元的受控排列可以提供 X 射线散射特性和类似于单晶的良好刻面外观。通过对齐单元的融合，介晶可以转变为单晶，在这种情况下，介晶将被视为中间阶段。这种亚基组装的观点能够更好地适应晶体结构中包含大分子的情况，因为它可以克服这样的反对意见，即此类内含物预计会在晶体的扭结和边缘处吸收，从而抑制进一步的生长。56

铜和草酸钴是已被充分研究的介晶的引用示例，其中添加剂的存在对于指导结果很重要。56 - 58纳米粒子组装成介晶结构可以看作是一种有序的聚集现象。已经提出了许多过程来指导聚集，例如从特定表面去除溶剂或吸附的改性剂或产生电偶极子，这也可能来自表面特定位置的吸收分子。59使用方解石晶体（CaCO 3），已经提出了聚合物介导的结晶的连续性，其中单晶作为一个极端，无序聚集体作为另一个极端，以及介于两者之间的有序介晶。59在该方案中，聚合物浓度、过饱和度和离子化学计量对于确定从可用的连续体中产生哪种形态都很重要。低过饱和度有利于单晶，而较高的过饱和度（具有更大的成核潜力）逐渐支持纳米晶体的聚集，无序度增加。从这个例子和外推到泌尿环境，随着底物的不断补充，产生介晶形式的潜力似乎值得研究。有许多关于尿液和结石中 CaOx 晶体的报告表明其具有有序的超微结构，并具有与中间结晶相一致的特定内含物。60 – 64另一方面，晶体亚结构的观察并不一定意味着纳米级亚基的有序组装；例如，通过包含少量铕或铽，CaOx 一水合物的纳米结构形态的出现被解释为离子逐个生长方向的变化。

5其他结晶过程

5.1促进/抑制

多年来，尿结晶的促进和抑制一直处于尿石症研究的前沿，因为抑制作用减弱或促进作用增强可能可以解释某些个体的尿结晶，而其他人则不然。如前所述，任何增加或减少尿过饱和的方法都有望促进或抑制结晶。尽管一些作者在他们对促进剂和抑制剂的定义中包括了这一点，但这些术语更常用于通过在核-基质或晶体-溶液界面上更直接的影响来修饰结晶活性。结晶抑制剂，特别是柠檬酸盐和大分子将在本书的其他地方讨论。根据之前关于聚合的说法，人们会期望晶体生长的抑制剂也会抑制聚集，这似乎是普遍的情况。促进尿结晶通常等同于增强异质成核。作为一种特殊形式的外延已经在前面讨论过，并且有其他成核促进剂的报道，例如脂质和膜碎片。66 , 67尿液大分子吸附到成核颗粒上也可以增强它们的催化作用（例如，羟基磷灰石上的白蛋白作为 CaOx 成核的诱导剂）。

进一步使用原子力显微镜和分子模型可能会更全面地了解促进/抑制、晶体与细胞或彼此相互作用的相关现象以及尿液成分如何改变这些现象。这可能会暴露晶体表面改性剂的位点、取向和特异性的细节。

5.2形态/老化

本章前面所写的大部分内容都很少考虑晶体尺寸、形状、形式或堆积，或者这些在结晶过程中如何变化和演变。这些显然是结石形成的一个非常重要的方面，因为结石是长时间（但不一定是连续的）尿结晶的产物。尽管我们感兴趣的大部分活动都不适合现实的实验询问，但这些过程仍然必须根据适用于更简单系统的物理化学原理进行操作。其中包括奥斯特瓦尔德的阶段规则，它预测，一般来说，第一个结晶的形式最不稳定，然后转变为最稳定的。对于 CaOx，三水合物是最不稳定的形式（很少以尿晶体或结石形式出现），其次是二水合物（通常存在于石头中），然后是一水合物（石头中最稳定和最常见的形式）。不同形式的磷酸钙的稳定性取决于 pH 值，这可以解释主要形式随 pH 值变化的原因5以及为什么羟基磷灰石作为石材成分比透钙石更常见。多晶型物之间的转变可能涉及溶解和重结晶，另一种发生这种情况的情况是在奥斯特瓦尔德熟化中，此时较小的晶体可能会溶解并支持较大的相邻晶体的生长。最近出现了许多这些过程的实验示例68，其中透钙石晶体溶解在略微过饱和的草酸钙中。溶解局部提高了钙浓度，使 CaOx 一水合物能够在透钙磷石晶体上成核。在这些反应中，脱水形式的透钙磷石和 CaOx 三水合物作为中间体出现。

6结论

尿素晶体和结石只有在过饱和形成时才能形成，即使这样，为了启动成核，还有一个进一步的能量障碍需要克服。对于胱氨酸等稀有结石，大多数人都安全地处于过饱和线和亚稳态极限之后，而那些处于危险中的少数人则远离敌方领土。对于更常见的结石（尿酸或磷酸钙），一般状态是排在前线后面，偶尔会越过顶部进入无人区，而对于草酸钙，大多数人经常处于无人区的危险区域——土地，可能只需要稍微改变尿液成分就可以使它们与敌军接触。这可以看作是我们需要调节钙和排泄草酸盐的必要结果，结晶过程在大多数方面与尿结晶相似，已被化学家、晶体学家和工程师广泛研究，它们为我们提供了许多我们需要描述、理解和进一步研究导致结石的事件的理论和实践工具形成。

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