病例讨论——慢性白色念珠菌脑膜炎

Victoria Clark 医生（神经外科）：一名有偏头痛病史的 25 岁女性因在过去 6 周内头痛和畏光逐渐恶化以及1周恶心、呕吐和视力模糊病史而入院。入院前 6 周，患者开始出现头痛，这不是她之前偏头痛的特征。她将这些头痛描述为与畏光、畏声和耳鸣有关的头部中部不适。患者偶尔会因为头痛而从睡眠中惊醒，而且在早上醒来时头痛总是出现。咳嗽时头痛加重，站立时头痛减轻；布洛芬治疗并没有减轻不适。

头部和脊柱的影像学研究

入院前一周出现恶心和呕吐，患者向左看时视力模糊。偶尔会出现持续数秒的全视力丧失。当她因恶心和呕吐无法进食时，她到医院检查。头部CT显示侧脑室和第三脑室扩张伴有低密度，涉及背侧脑干和小脑半球（图 1A）；还观察到第四脑室出口区域可能存在软组织肿块。患者被转至本院急诊科进一步评估。抵达后，患者报告持续头痛和恶心。其他病史包括肥胖和阿片类药物使用障碍，口服丁丙诺啡-纳洛酮治疗，注射海洛因后复发；她最后一次注射海洛因是在入院前 1 个月。其他药物根据需要包括布洛芬。她没有已知的过敏症。她每天抽半包烟，不喝酒。该患者与四只猫和一只狗住在新英格兰的树木繁茂的地区。她在外面度过了一段时间，尽管她因头痛而变得不那么活跃了。她有一名男性伴侣，没有性传播感染史。她没有出过新英格兰。她过去曾有过无家可归史，但她没有住在避难所。在此次入院前，她已被监禁 2 年。她不吃生肉或海鲜。家庭成员患有卵巢癌史。

实验室数据

检查时，患者警觉、互动，并且似乎没有痛苦。体温 36.9℃，血压 117/58 mmHg，心率 77 次/分钟，呼吸频率 16 次/分钟，呼吸环境空气时的氧饱和度为 96%。体重指数（以公斤为单位的体重除以以米为单位的身高的平方）为42.6。腿上有痕迹。患者以时间、地点和人员为导向。言语流利，命名、重复和理解完整。在床边视野测试中，她报告周边视野视力下降，向最左侧看时复视，并伴有左侧第六神经麻痹；双眼视乳头水肿。其余的颅神经检查正常。运动强度和感觉正常。血糖和电解质的血液水平正常，全血细胞计数和分类计数以及肝肾功能检查结果也正常。

Saurabh Rohatgi 博士：在静脉注射对比剂后进行头部磁共振成像 (MRI)。T2 加权流体衰减反转恢复 (FLAIR) 成像显示高信号高信号涉及导水管周围灰质、背侧中脑、背侧脑桥、小脑上脚和中脚、齿状核和小脑白质（图 1B）。有阻塞性脑积水伴脑脊液（CSF）经室管膜流。在脑干周围观察到软脑膜增强，并通过后颅窝的下侧延伸，并卡在第四脑室（图 1C）。多个上下颅神经也有软脑膜增强。

克拉克博士：开始静脉注射乙酰唑胺和口服地塞米松治疗，患者被送入神经重症监护病房。在住院的第一天，患者接受了立体定向内镜下右脑室探查。Monro 的右侧孔是通畅的，但由于粘连和异常解剖特征导致下方的第三脑室阻塞，从而妨碍内镜下第三脑室造口术。放置外部脑室引流管；开启压力为 10cmH2O。对脑室外引流获得的脑脊液标本分析显示每微升 2 个白细胞（参考范围，0 至 5），其中 90% 为中性粒细胞，10% 为单核细胞，每微升 768 个红细胞（参考值，0） ； 脑脊液中蛋白质和葡萄糖水平正常。停止地塞米松治疗，开始静脉使用万古霉素和头孢曲松治疗。制定了空气传播预防措施，并获得诱导痰样本用于分枝杆菌培养。依次获得的三份痰标本涂片检查未发现抗酸杆菌，其中一份标本的结核分枝杆菌聚合酶链反应（PCR）检测为阴性。脑脊液培养阴性，脑脊液细胞学检查未发现恶性细胞。

Rohatgi 医师：在住院的第三天，在静脉注射对比剂后进行的胸部、腹部和骨盆 CT 均正常。住院第 4 天，脊柱 MRI 显示弥漫性软脑膜强化，最明显是腰椎，L5-S2 处蛛网膜下腔充满肿块状融合强化（图 1F）。

克拉克医生：在住院的第五天，进行了腰椎穿刺；脑脊液分析显示 1120 个有核细胞，其中 77% 是中性粒细胞和 23 个红细胞。CSF 蛋白水平为 740 mg/dL（参考范围，5 至 55），葡萄糖水平为 19 mg/dL（1.1 mmol/L；参考范围，50 至 75 mg/dL [2.8 至 4.2 mmol/L]）。相对于外耳道的开口压力为 10 cm H2O，这与从夹闭的外脑室引流管同时记录的压力相同。脑脊液被送去进行培养和细胞学研究。

鉴别诊断

Christina M. Marra 医师：这位 25 岁女性出现了6 周的头痛和畏光病史，以及最近的恶心、呕吐和复视。影像学检查显示脑积水和基底软脑膜增强，神经系统检查显示左侧第六神经麻痹。对入院 5 天后进行的腰椎穿刺获得的脑脊液样本进行分析，发现中性粒细胞增多，以及低葡萄糖和高蛋白水平。总之，这些数据表明她患有脑膜炎。

慢性脑膜炎

根据症状的持续时间，脑膜炎可分为急性、亚急性或慢性。急性脑膜炎患者的症状可持续长达 5 天，亚急性脑膜炎患者的症状可持续 6 至 30 天。该患者的脑膜炎被归类为慢性，因为她的症状已经持续了 30 多天。已诊断出慢性脑膜炎的患者在进行连续腰椎穿刺后通常不会就医，但我们假设该患者入院时确定的脑脊液特征自症状出现以来就已存在。该患者入院时的脑室脑脊液特征正常，但这并不意味着她当时没有慢性脑膜炎。即使腰椎 CSF 异常，脑室 CSF 也可能正常，特别是在患有脑积水的基底脑膜炎患者中。慢性脑膜炎并不常见，它可能有多种原因，包括感染、自身免疫性疾病和癌症。为了确定该患者慢性脑膜炎的最可能原因，重点关注她的病史和旅行史、免疫状态、神经外疾病的识别、神经影像学特征和脑脊液特征。

注射吸毒

这名患者是一名吸毒者，入院前 2 年被监禁。注射毒品的人感染常见细菌病原体的风险增加，这些病原体通常定植在注射部位的皮肤上或因清洁或重复使用非无菌注射针头而导致感染。然而，注射吸毒者也有患结核性脑膜炎和念珠菌性脑膜炎的风险，被监禁的人患结核性脑膜炎的风险增加。

旅行

地方性真菌病（球孢子菌病、组织胞浆菌病和芽生菌病）是慢性脑膜炎的常见病因。球孢子菌病是由主要在加利福尼亚和华盛顿发现的球孢子菌和主要在美国西南部发现的C. posadasii 引起的。该患者没有在新英格兰以外旅行过，二形性真菌感染不太可能发生。荚膜组织胞浆菌和芽生菌，分别是导致组织胞浆菌病和芽生菌病的真菌，主要但不仅限于俄亥俄河谷和密西西比河谷。真菌也可以在新英格兰找到，但这并不常见。

免疫状态

据我们所知，该患者是免疫正常的宿主。免疫功能正常的人最常见的慢性脑膜炎病因包括梅毒；感染隐球菌、地方性真菌病、人类免疫缺陷病毒 (HIV) 或水痘-带状疱疹病毒 (VZV)；系统性红斑狼疮（SLE）；结节病；和白塞病。该患者的梅毒性脑膜炎诊断不太可能，因为梅毒螺旋体抗体的血液检测无反应。大多数梅毒患者的螺旋体抗体检测终生都具有反应性。鉴于隐球菌抗原的血液检测结果为阴性，该患者不太可能诊断为隐球菌性脑膜炎。该患者的 HIV 筛查结果也呈阴性，因此不太可能感染 HIV。

尽管该患者是一名年轻女性，但她没有表明 SLE 的全身症状、关节痛、皮疹或血细胞减少病史，已知这种疾病在女性中比在男性中更常见。她没有提示白塞病的复发性阿弗他溃疡病史。胸部 CT 未发现提示肺结节病；然而，脑膜结节病可以单独发生，虽然患者的血液血管紧张素转换酶水平没有升高，但这一发现并不能排除诊断。

神经外疾病

神经外疾病的识别有助于缩小慢性脑膜炎的鉴别诊断范围，并可能导致最终确定病因的组织或体液分析。该患者胸部、腹部和骨盆的 CT 成像正常，这使得软脑膜转移不太可能。没有肺结核或结节病的放射学证据，但这一发现不排除脑膜结核或结节病的诊断。同样，虽然 3 份痰涂片抗酸杆菌呈阴性，1 份痰 PCR 试验对结核分枝杆菌呈阴性，但这些结果并不能排除结核性脑膜炎的诊断。在美国，21% 结核性脑膜炎病例（包括脑膜疾病）肺外病例。

神经影像学

该患者有基底软脑膜增强、脑积水和脑干异常。结核性或念珠菌性脑膜炎患者通常有基底软脑膜强化，并且可能伴有脑积水。阻塞性脑积水和涉及室管膜和脑桥背侧的异常通常在患有视神经脊髓炎谱系障碍 (NMOSD) 的人身上发现。慢性 VZV 脑膜炎患者可能有脑干异常。

脑脊液常规

该患者腰椎 CSF 异常为慢性脑膜炎的病因提供重要线索。尽管她有症状 6 周，但她有中性粒细胞性腰椎 CSF 细胞增多症，低血糖和高蛋白水平。Peacock 及其同事在 1984 年一份报告中创造“持续性中性粒细胞性脑膜炎”一词，在随后的 1990 年研究中，Peacock 简化了该综合征的定义，指出：“中性粒细胞白细胞增多症在较长时间内持续存在，反复失败从脑脊液培养中分离出典型的细菌病原体，尽管脑脊液呈脓性，但受影响患者的持续生存确定了患有不寻常慢性脑膜炎综合征的独特患者亚群。” 本综述中，诺卡菌感染被确定为持续性中性粒细胞性脑膜炎的最常见原因，其次是结核病和念珠菌感染。发现非感染性原因不太常见。值得注意的是，研究NMOSD是未知的；随后描述患有 NMOSD 和中性粒细胞增多症患者。

缩小鉴别诊断范围

结合来自该患者的病史、免疫状态、神经影像学检查结果和脑脊液特征的线索，提供了一组潜在的非传染性和传染性诊断目标。结节病不太可能，因为基底增强常呈结节状13，而脑脊液细胞增多通常为单核细胞；在该患者中均未发现这些发现。NMOSD 和 VZV 感染也不太可能，因为该患者脑干的影像学异常可能是由于炎性基底渗出液阻塞脑室流出道导致的脑积水。此外，该患者不符合 NMOSD 的诊断标准，VZV 脑膜炎患者 CSF 细胞增多是淋巴细胞性而不是像这个病人那样中性粒细胞。结核性脑膜炎也不太可能发生，因为中性粒细胞 CSF 细胞增多症通常在发病 1 至 2 周后变为淋巴细胞 CSF 细胞增多症，并且该患者的症状已持续 6 周，并伴有持续的中性粒细胞增多症。鉴于患者的脑脊液特征，很容易得出结论，诺卡氏菌感染是该患者慢性脑膜炎的原因。此外，大约 40% 的中枢神经系统诺卡菌病患者具有免疫功能。然而，大多数诺卡氏菌脑膜炎患者也有肺部疾病或脑脓肿（或两者兼有）；该患者不存在这些。在这种情况下，念珠菌性脑膜炎是最可能的诊断，因为该患者注射药物、免疫功能正常、患有基底膜炎伴脑积水和持续性中性粒细胞性脑膜炎。然而，1,3-β- d-葡聚糖是念珠菌和其他真菌细胞壁一种成分，血清 1,3-β- d-葡聚糖水平没有升高。念珠菌性脑膜炎是侵袭性全身性疾病或通过直接接种中枢神经系统引起的。1,3-β- d血清检测的敏感性和特异性-葡聚糖用于诊断念珠菌性脑膜炎尚未确定，但该试验诊断侵袭性念珠菌感染的敏感性和特异性均仅约 80%。因此，阴性检测结果并没有阻止我做出念珠菌性脑膜炎的诊断。诊断测试脑脊液真菌培养。

Christina M. Marra 博士的诊断念珠菌性脑膜炎。

微生物检测

Amelia K. Haj 医生：在住院第 5 天从腰椎穿刺获得的 CSF 标本送去进行真菌培养和真菌湿法制备。部分 CSF 样本也被提交用于全基因组测序。此时CSF 评估显著显示 CSF 1,3-β- d-葡聚糖水平升高（>500 pg/mL，高于检测限）。

脑脊液 (CSF) 标本。

CSF样本在两个巧克力琼脂斜面、血琼脂平板和沙氏葡萄糖琼脂平板上培养，并接种到硫代乙醇酸盐肉汤中。仅在两个巧克力琼脂斜面上观察到白色菌落的生长。菌落的革兰氏染色显示成簇的大革兰氏阳性球菌，与酵母菌一致。用氯唑黑制成的真菌湿制剂将几丁质染成蓝绿色，进一步证实了酵母的存在。在血琼脂平板上对硫代乙醇酸盐肉汤继代培养显示出带有“脚”的白色菌落生长，这是白色念珠菌的特征（图 2)，并且在促进真菌生长的沙氏葡萄糖琼脂平板上对肉汤进行继代培养显示出相似的生长。对代表性菌落进行 MALDI-TOF（基质辅助激光解吸电离-飞行时间）质谱分析并确定该生物体为白色念珠菌，从而确定白色念珠菌脑膜炎的诊断。值得注意的是，全基因组测序是阴性的。使用最低抑制浓度测定法抗真菌药敏试验，其中酵母生长是在存在各种浓度抗真菌剂的情况下测量。使用 Kirby-Bauer 圆盘扩散法评估对氟康唑敏感性。从患者脑脊液中分离出的白色念珠菌对卡泊芬净、氟康唑、米卡芬净和伏立康唑敏感。

微生物诊断：白色念珠菌脑膜炎。

治疗讨论

Kristopher T. Kahle 医师：该患者阻塞性脑积水，原因是炎症性瘢痕和随后串联阻塞 Sylvius 导水管（连接第三脑室和第四脑室）和第四脑室出口孔，包括 Magendie 和Luschka 的双侧孔（将第四脑室连接到小脑池）（图 3）。脉络丛的急性炎症也可能导致脑脊液产生增加。发现需要紧急转移脑脊液以缓解颅内压升高并预防灾难性脑疝。脑脊液临时分流的程序包括腰椎穿刺、放置脑室外引流管和放置腰椎引流管。脑脊液永久、可持续分流的程序包括内镜下第三脑室造口术（有或没有脉络丛凝固术）和基于导管的脑室分流术，通常到腹膜腔。在该患者中，由于脑脊液的解剖阻塞位于更远的部位，因此放置腰椎引流管或进行腰椎穿刺将不允许侧脑室引流。由于存在活动性感染和脑脊液蛋白水平升高，避免了脑室分流和留置硬件的放置，这两者都可能增加分流阻塞和故障的风险。鉴于患者的内镜下第三脑室造口术成功评分，根据患者的年龄和脑积水的原因和类型计算，内镜下第三脑室造口术被确定为合理的首选，作为潜在的可持续治疗。该手术曾尝试过，但最终在技术上是不可能的，因为在手术时发现 Monro 孔过度狭窄；这种狭窄是由室管膜剥脱的细胞碎片引起的，这些碎片阻止内窥镜进入第三脑室。因此，通过内窥镜将脑室外引流管置于右侧脑室前角，作为脑脊液引流的临时导管。

Allyson K. Bloom 医师：一旦确定微生物学诊断，就停止使用抗生素的经验性治疗，并开始使用脂质体两性霉素 B 和氟胞嘧啶治疗。已发表的用于治疗慢性念珠菌性脑膜炎的临床数据仅限于病例系列，报告的大部分经验都涉及两性霉素 B 的治疗。氟胞嘧啶通常被添加到两性霉素 B 中，因为它在 CSF 中达到高水平并具有协同作用与两性霉素 B 在体外。该患者在使用该方案治疗期间有几种常见的不良反应。脂质体两性霉素B给药后立即出现以潮红、荨麻疹和胸部不适为特征的输液反应；在每次后续给药之前，通过服用苯海拉明成功地控制这种反应。白细胞减少症的发展促使氟胞嘧啶的剂量减少。在治疗的第 10 天，由于肌酐水平升高而停用脂质体两性霉素 B，并改用大剂量氟康唑和氟胞嘧啶的方案；病例报告中描述了这种治疗方法的成功使用。

Kahle 医师：根据从脑室外引流中获得的连续培养结果，一旦 CSF 似乎已被灭菌，将脑室腹腔分流器置于右侧脑室的额角。即使 CSF 蛋白水平仍然很高（>200 mg/dL），放置分流管，因为外部脑室引流管已放置近 2 周，大大增加感染风险（图 3）。

Bloom 医师：充分的心室引流和有效的抗真菌治疗后，患者症状减轻，出院回家。然而，在放置脑室腹腔分流术约 4 周后，患者出现反复头痛和复视。脑脊液分析显示细胞计数适度减少，并转变为淋巴细胞为主，但总蛋白水平急剧增加。与早期扫描相比，影像学显示脑积水增加、软脑膜持续增强和新的脊髓硬膜外聚集。重新开始用两性霉素和氟胞嘧啶脂质体治疗，开始用利奈唑胺和头孢吡肟进行经验性治疗，并更换部分阻塞的脑室腹腔分流管的心室导管组件。当脑脊液和手术标本的重复微生物培养继续显示没有生长时，考虑了自相矛盾的炎症反应的可能性。似乎免疫功能正常的患者，特别是加特隐球菌感染和结核病患者，在治疗中枢神经系统感染后出现类似于免疫炎症综合征的临床表现。由于这种可能性，经过广泛的多学科讨论，在该患者中开始使用泼尼松。随后，脑脊液细胞计数逐渐下降，蛋白质水平也随之下降，并且多个脑脊液培养物中没有显示出进一步的真菌或细菌生长。开始逐渐减量强的松剂量，抗真菌治疗转回大剂量氟康唑加氟胞嘧啶。

Kahle 医生：三周后，患者再次出现头痛和复视恶化。检查发现心动过缓和眼球震颤。MRI 显示脑积水减少，但导致脑干受压的第四脑室扩大的大小意外增加。病人被紧急送往手术室。诊断为分流故障，怀疑反复感染；因此，整个硬件系统被移除，并放置了外部脑室引流管。第四脑室扩大通过枕下颅骨切除术和第四脑室出口孔开窗在手术显微镜和基于成像的神经导航的引导下减压（图3）。一旦 CSF 培养显示没有生长，则将新的脑室腹腔分流器置于左侧脑室的额角。患者在手术过程中没有出现并发症，在使用可调节分流阀对脑脊液分流率进行微调后，她的神经系统状态稳定。

Bloom 医生：泼尼松治疗 6 周内逐渐减少，患者继续使用氟康唑长期维持性抗真菌治疗。

最终诊断慢性白色念珠菌脑膜炎。

Figure 1 (facing page). Imaging Studies of the Head and Spine. An axial CT image of the head (Panel A), obtained without the administration of contrast material on pre‑ sentation to another hospital, shows areas of hypoden‑ sity in the cerebellar white matter, dentate nucleus, and dorsal brain stem (long arrow), as well as hydro‑ cephalus with dilatation of the temporal horns (short arrow). An axial T2-weighted image from MRI of the head (Panel B) that was performed after the adminis‑ tration of intravenous contrast material at approxi‑ mately the time of admission to this hospital shows elevated signal hyperintensity involving the periaque‑ ductal gray matter, dorsal midbrain (not shown in this view), dorsal pons (arrowhead), middle cerebellar pe‑ duncles, dentate nuclei, and cerebellar white matter (arrow). A sagittal T1-weighted sequence from the same MRI study (Panel C), obtained after the adminis‑ tration of contrast material, shows narrowing and ef‑ facement of the fourth ventricular outlet with nodular enhancement (arrow) and enlargement and entrapment of the fourth ventricle (arrowhead). An axial T1-weight‑ ed image from MRI of the head (Panel D) that was per‑ formed after the administration of intravenous con‑ trast material a few days after admission shows diffuse leptomeningeal enhancement surrounding the brain stem (arrow) with enhancement along the lower crani‑ al nerves (arrowhead). A sagittal T2-weighted threedimensional constructive interference in steady state (CISS) image from MRI of the head (Panel E) shows multiple septations within the third ventricle, including the floor (long arrows) as well as the fourth ventricular outlet (short arrow). A sagittal T1-weighted image of the spine (Panel F) obtained after the administration of intravenous contrast material on the fourth hospital day shows diffuse leptomeningeal enhancement, most notably in the lumbar spine, with masslike confluent enhancement filling the subarachnoid space at L5–S2 (arrow).

---August 18, 2022 N Engl J Med 2022; 387:641-650