调节Treg的转录因子：FoxP3/RelA/c-Re/...

FoxP3

在FoxP3转录启动之前，Treg前体细胞接收来自TCR、CD28和TNFRSF（GITR、OX40和TNFR2）的信号。T细胞受体(TCR)信号触发NFAT、AP-1和NF-κB，通过与AML1/Runx1和NFAT相互作用，它们在胸腺T细胞中结合FoxP3基因的启动子和CNS3。

在这里，延长的CD28信号也可以通过激活Akt和mTOR来抑制FoxP3的转录。

在成熟的Treg中，通过FoxP3的自调节转录回路维持FoxP3的转录。一旦FoxP3蛋白被翻译，它将加入FoxP3转录的调控，建立FoxP3自动调节转录环。CNS2在维持FoxP3的表达中起着关键作用，并且在成熟的Treg中同时与AML1/Runx1和FoxP3结合。因此，FoxP3在CNS2中与AML1/Runx1相互作用，从而触发该区域的DNA去甲基化。此外，IL2信号通路可能通过STAT5与CNS2的结合来巩固FoxP3的转录。

FoxP3结构与功能

FoxP3在叉头结构域之前使用一个独特的linker(runx1结合区域[RBR])，形成了一个头对头的二聚体，赋予了独特的DNA结合特异性，并为辅助因子Runx1创建了一个对接位点。（头对头二聚体激活转录，对于Treg发挥免疫稳态功能重要）。 Domain-swap二聚体损害了FoxP3的功能，抑制转录活性。Treg失去维持免疫稳态的功能。

Immunity 2022

NF-κB家族

p65 (RelA), c-Rel,p105/p50, p100/p52,  RelB

Immunity2017

NF-kB/c-Rel 

c-Rel目前可以被认为是对Treg细胞生物学具有最深刻影响的NF-κB成员。c-Rel 是TCR活化后，早期激活的基因之一，与p65、NFAT、Smad和CREB协同作用，在胸腺Treg发育中促进FOXP3的表达。因而通过pentoxifylline等抑制c-Rel活性，可以抑制Treg的发育，削弱Treg的免疫抑制作用。

NF-kB/RelA 

RelA和TNF的联合缺失，胸腺中Treg细胞的数量仅略有减少，但从胸腺进入外周的Treg明显减少，所以RelA是Treg从胸腺向外周输出的重要驱动力。 RelA在维持成熟的Treg细胞身份和预防自身免疫中起着核心作用，所以RelA缺陷的小鼠，极易发生自身免疫性疾病。 RelA缺陷Treg细胞被是不稳定的，FOXP3表达缺失，并产生炎症细胞因子。

p105/p50 

p50不是由DNA直接编码，而是由前体p105发生蛋白水解而成。p50参与Foxp3loCD25−Treg前体细胞阳性选择过程。

Bcl-3

Bcl-3最初在B细胞白血病患者亚组中被鉴定为原癌基因，它进入细胞核并直接与DNA结合的NF-κB p50或p52同型二聚体结合，以调节NF-κB依赖的基因转录。

使用条件敲除小鼠，进一步证明了Treg细胞中Bcl-3的缺失有利于促进RORγt+Treg细胞的形成。 

Iκbζ

TGF-β可以诱导IκBζ，IκBζ以NF-κB依赖的方式负调控Foxp3启动子的激活，在维持Th17细胞的正常频率中发挥了关键作用。 IkBζ与RORγ或RORα一起结合到IL-17a位点，但是否有其他途径也影响Treg细胞仍有待研究。

European Journal of Immunology

IκBNS

NF-κB的非典型抑制剂，IκBNS，也被称为TANFKBH或 Nfkbid，是Bcl-3亚家族中最小的成员。IκBNS可以与几个不同的NF-κB二聚体结合，参与Treg细胞发育（从不成熟GITR+CD25+Foxp3−Treg细胞向Foxp3+成熟Treg细胞发育）。IκBNS在胸腺nTreg细胞发育过程中瞬时表达，驱动Foxp3的表达。 此外产生IL-17的Treg会有转录因子RORγt 的表达。
参考文献

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