结构速递 | 一周“结构”要览 VOL.24(8.15~8.21)

上周发布了哪些“结构”文章？又取得了哪些科研进展？

2022.8.15~2022.8.21

CNS刊登文章

01Science

2022/08/18

1.“Structural basis of nucleosome disassemblyand reassembly by RNAPII elongation complex with FACT”

在基因转录过程中，RNA 聚合酶 II (RNAPII) 穿过染色质中的核小体，但其机制仍然难以捉摸。RNAPII与许多蛋白质因子相关，包括转录延伸因子和组蛋白伴侣，它们促进染色质中的转录延伸。FACT是一种组蛋白伴侣，由两个蛋白质亚基（酵母中的 Spt16 和 Pob3；人类中的 Spt16 和 SSRP1）组成，与染色质结构的建立和维持有关。其他延伸因子，包括 Spn1（人体中的 IWS1）、Spt4/5（人体中的 DSIF）、Elf1（人体中的 ELOF1）、Paf1 复合物（Paf1C，由 Ctr9、Paf1、Leo1、Cdc73 和 Rtf1 亚基组成），以及TFIIS，与 Spt6 和/或 FACT 在遗传上或物理上相互作用，并与染色质转录和完整性维持有关。

来自日本理化学研究所的Hitoshi Kurumizaka和Shun-ichi Sekine课题组使用冷冻电镜解析了在转录延伸因子 Spt6、Spn1、Elf1、Spt4/5 和 Paf1C 以及组蛋白伴侣 FACT 存在下穿过核小体的酵母RNAPII 延伸复合物 (EC) 的结构。结构显示了EC 在 DNA 上的组装进程，介导下游核小体分解，然后核小体在EC上游重新组装，由FACT促进。FACT动态适应连续出现的亚核小体中间体, 与 EC形成一个界面。Spt6、Spt4/5 和 Paf1C在EC DNA 出口位点形成“摇篮”，支持上游核小体重组。这些结构解释了EC在保持染色质结构和表观遗传信息的同时穿过核小体的机制。

2022/08/18

2. “Cryo-EM structure of the human IgM B cell receptor”

B细胞需要抗原与B细胞受体（BCR）的结合，才能进行增殖和分化，产生浆细胞和记忆细胞。更好地理解 B 细胞信号取决于对 BCR 结构的更完整了解。BCR由膜结合的免疫球蛋白（mIg）和Igα/Igβ异二聚体组成。其中mIg负责与抗原结合，Igα/Igβ参与信号传递。抗原结合以后，BCR在细胞膜表面寡聚化，Igα和Igβ被Lyn激酶磷酸化，之后激活下游信号通路。BCR根据mIg类型的不同，可以分为五种类型，即IgM、IgD、IgG、IgA和IgE。

西湖大学施一公团队解析了静息状态下人免疫球蛋白 M (IgM)-BCR 的 3.3 埃冷冻电镜结构。IgM-BCR 包含两条重链、两条轻链和 Igα/Igβ 异二聚体。重链的胞外域与 Igα/Igβ 的胞外域紧密堆叠，其中一条重链锁定在近膜区域的 Igα 和 Igβ 之间。细胞外相互作用可能决定 BCR 的同种型特异性。IgM-BCR 的跨膜螺旋形成一个四螺旋束，在所有 BCR 同种型中似乎是保守的。该结构在 IgM-BCR 胞外域上包含 14 个糖基化位点，并揭示了三个潜在的表面结合位点，可能有助于用于疾病干预的治疗性抗体或微型蛋白质的理性设计。本项工作揭示了 BCR 的组织原则，并可能有助于设计基于抗体的疗法。

2022/08/18

3. “Cryo-EM structures of two human B cell receptor isotypes”

来自哈工大的黄志伟课题组解析了人IgG-BCR 和 IgM-BCR 的冷冻电镜结构，两种 BCR 复合物的组装涉及它们的细胞外结构域、膜近端连接肽和跨膜 (TM) 螺旋。课题组通过两个亚型的结构比较发现，mIgG和mIgM的跨膜螺旋区通过保守的疏水和极性作用与Igα/β 结合。相比之下，在胞外区域，IgG-Cγ3和IgM-Cμ4分别通过“首尾相连”（head-to-tail）以及“肩并肩”（side-by-side）的模式与Igα/β的Ig样结构域结合，其中，Igα的CD loop 旋转了90度，分别与Cγ3和Cμ4结构域结合。结构上观察的不同亚型组装模式是否和活性有关值得进一步研究。这项工作揭示了 BCR 组装的结构基础，并提供了对 BCR 触发的见解。   

02 Cell

2022/08/18

“Structure of a fully assembled tumor-specific T cell receptor ligated by pMHC”

T 淋巴细胞表达的T细胞受体 (TCR) 启动对病原体和肿瘤的保护性免疫反应。T细胞受体（TCR）对载肽的主要组织相容性复合物 (pMHC)的识别是介导T细胞免疫的起始步骤, 为了探索pMHC结合时TCR信号如何启动，来自德国法兰克福大学的Robert Tampé课题组和英国牛津大学的Simon J. Davis 课题组合作使用冷冻电镜解析了与黑色素瘤结合的肿瘤反应性 TCRαβ/CD3δγε2ζ2 复合物的结构，分辨率为 3.08 Å 的特定人类 I 类 pMHC。抗原结合复合物包含 11 个亚基，通过跨三个结构层的多价相互作用来稳定，其中成簇的膜近端胱氨酸来稳定 CD3-εδ 和 CD3-εγ 异二聚体。夹在跨膜螺旋之间的额外密度揭示了甾醇脂质参与 TCR 组装。pMHC/TCR 复合物的几何形状表明，pMHC 的有效 TCR 识别需要 T 细胞和抗原呈递的细胞膜的准确预定位。配体结合和未结合的受体的比较以及分子动力学模拟表明 TCR可以在没有自发结构重排的情况下被激活。

Nature

本周无

2022.8.15~2022.8.21

子刊刊登文章

01Molecular Cell 

8.19

“Structural mechanism of endonucleolytic processing of blocked DNA ends and hairpins by Mre11-Rad50”

02 Nature Structural & Molecular Biology

8.15

“Structural identification of lysophosphatidylcholines as activating ligands for orphan receptor GPR119”

8.18

 “Structure of CRL7FBXW8 reveals coupling with CUL1–RBX1/ROC1 for multi-cullin-RING E3-catalyzed ubiquitin ligation”

03 Nature Communications

8.15

 “Structural basis for Sarbecovirus ORF6 mediated blockage of nucleocytoplasmic transport”

8.15

“Visualizing molecular interactions that determine assembly of a bullet-shaped vesicular stomatitis virus particle”

8.15

 “Structures of UBA6 explain its dual specificity for ubiquitin and FAT10”

8.15

 “SH3 domain regulation of RhoGAP activity: Crosstalk between p120RasGAP and DLC1 RhoGAP”

8.15

“Chimeric GPCRs mimic distinct signaling pathways and modulate microglia responses”

8.15

 “Resistance to the isocitrate dehydrogenase 1 mutant inhibitor ivosidenib can be overcome by alternative dimer-interface binding inhibitors”

8.15

“Structural basis of transcriptional regulation by a nascent RNA element, HK022 putRNA”

8.15

 “Visualization of conformational changes and membrane remodeling leading to genome delivery by viral class-II fusion machinery”

8.16

“ABCA1 is an extracellular phospholipid translocase”

8.17

 “A lymphatic-absorbed multi-targeted kinase inhibitor for myelofibrosis therapy”

8.17

“Cryo-EM structures of the channelrhodopsin ChRmine in lipid nanodiscs”

8.17

“Structural basis for proton coupled cystine transport by cystinosin”

8.18

“SARS-CoV-2 variants of concern: spike protein mutational analysis and epitope for broad neutralization”

8.18

 “Engineering an autonomous VH domain to modulate intracellular pathways and to interrogate the eIF4F complex”

8.18

 “Structural basis for cannabinoid-induced potentiation of alpha1-glycine receptors in lipid nanodiscs”

8.19

“In situ structure and dynamics of an alphacoronavirus spike protein by cryo-ET and cryo-EM”

8.19

“Crystal structures reveal catalytic and regulatory mechanisms of the dual-specificity ubiquitin/FAT10 E1 enzyme Uba6”

Cell Research

Science Advances

本周无

作者 | 谭佳鑫

审稿 | 肖媛

责编 | 囡囡

设计、排版 | 可洲