特别关注｜庄辉院士解读《戊型肝炎防治共识》

编者按：戊型肝炎是由戊型肝炎病毒（HEV）引起的一种急性肠道传染病。我国自2012年以来，戊肝报告发病数字已连续9年超过甲肝，是我国成年人急性病毒性肝炎的主要病种之一。为此，中华医学会肝病学分会专门制定了《戊型肝炎防治共识》，希望从预防和治疗角度提高大众的警惕性。在中华医学会第十七次全国感染病学术会议暨第三届国际感染病高峰论坛上，北京大学医学部庄辉院士发表主旨报告，对该共识进行了深度解读。

全球戊型肝炎流行情况

据2020年发表在Liver International杂志的一项关于全球戊型肝炎流行病学的系统综述和荟萃分析，基于287项普通人群研究的共1,099,717例受试者数据，估计全球抗-HEV IgG血清阳性率为12.47%。发展中国家年龄标化发病率（ASR）明显高于发达国家，中国是ASR最高的地区之一，2017年达到380.34例/10万人年，印度为389.17例/10万人年，孟加拉国为408.62例/10万人年。全球抗-HEV IgM血清阳性率合并估计值为1.47%，一般人群中HEV RNA阳性率总体估计值为0.20%。        
戊型肝炎病毒特征

戊型肝炎病毒（HEV）呈圆球状，直径平均30~40 nm，分为实心和空心2种颗粒，粪便中无包膜和血液中有包膜2种病毒形态。HEV为HEV科、正HEV属A种，分8个基因型（HEV1-8型）和不同基因亚型。HEV是人兽共患病病毒，其中基因1~4型与人类疾病关系最为密切。HEV基因1、2型（HEV-1、HEV-2）主要分布在发展中国家，只感染人；基因3、4型（HEV-3、HEV-4）主要分布在发达国家，可感染动物和人。中国最常见的是HEV基因1型（HEV-1）和4型（HEV-4）。
HEV的基因型和亚型         

HEV感染及其实验室诊断        

01、戊型肝炎病毒传播途径

戊型肝炎是由HEV引起的，主要经粪口途径传播，也有经输血和器官移植传播的报道。HEV-1、HEV-2主要流行于卫生条件较差的发展中国家，如东南亚、非洲和墨西哥等，常因水源被污染而造成大规模流行。发达国家以人兽共患的HEV-3、HEV-4引起的散发病例为主，多由摄入未煮熟的被HEV感染的动物肉类引起，动物宿主主要有家猪、兔、野猪和鹿等。HEV也可以通过母婴传播及人与人之间密切接触传播。
HEV传播途径  
                    

02、HEV感染的临床表现

免疫功能正常人群感染HEV后，可表现为无临床症状HEV感染，然后清除HEV而自愈；也可表现为显性有症状感染，即急性戊型肝炎。急性戊型肝炎通常是自限性的，康复后可获得长期保护。其中一些急性戊型肝炎可进展为急性肝衰竭，特别是有慢性肝病患者、孕妇和老年人等。免疫抑制的患者感染HEV后，可发展成慢性戊型肝炎，HEV RNA持续阳性3个月以上。  
HEV感染的临床表现        
           

03、HEV感染的肝外表现

HEV不仅可感染肝细胞，还可感染其他器官的细胞，造成肝脏和其他器官的损伤，包括神经系统、血液系统、肾脏系统、心脏、甲状腺和胰腺等，因此，HEV感染是一种全身性疾病。HEV感染相关的神经系统疾病主要有格林-巴利综合征、神经性肌萎缩、脑炎、脊髓炎、前庭神经炎、贝尔麻痹、癫痫、周围神经病变、假性脑瘤、脑膜炎等；相关的血液系统疾病主要有血小板减少症、溶血性贫血和再生障碍性贫血，以及嗜血细胞综合征和血栓性血小板减少性紫癜等；相关的肾脏疾病主要有IgA肾病、冷球蛋白血症、膜增生性肾小球肾炎、膜性肾小球肾炎等。此外，HEV感染还能引起自身免疫性甲状腺炎、亚急性甲状腺炎、急性胰腺炎和心肌炎等疾病。
HEV感染的肝外表现 
                      

04、HEV感染的实验室检查

HEV感染后，首先出现抗-HEV IgM。抗-HEV IgM阳性是急性HEV感染重要标志，抗-HEV IgM阳性时间相对较短，3-4个月转阴，但少数可持续6个月甚至1年。在抗-HEV IgM出现1周后，可检测到抗-HEV IgG，并在短时间内迅速上升，通常在感染后6-10周到达高峰，1-2个月内快速下降至较低水平，然后持续阳性可达数年至数10年，但其确切阳性期限不详。戊型肝炎患者一般在出现临床症状时才就诊，因此，绝大部分急性期患者可同时检测到抗-HEV IgM和抗-HEV IgG。         感染HEV后，约3周即可在血中检测到HEV RNA，粪便排出HEV可长达4-6周，粪便中检出HEV RNA持续时间比病毒血症长2-4周。在出现戊型肝炎临床症状后1-2周内，70%-80%患者的粪便和血清中可检岀HEV RNA，随后阳性率显著下降。HEV RNA阳性是HEV现症感染的直接证据。20%-30%患者在发病时体内HEV已基本被清除，因此，HEV RNA阴性并不能排除HEV急性感染。
急性戊型肝炎HEV标志物动态变化
                      
免疫抑制患者感染HEV后，血清抗-HEV IgM和IgG抗体可能阴性，因此，应检测血清、粪便和尿液中HEV RNA，如HEV RNA持续阳性3个月以上，可诊断为慢性戊型肝炎。慢性戊型肝炎患者血清、尿和粪便中HEV标志物动态变化如图所示。
慢性戊型肝炎HEV标志物动态变化            
       

《戊型肝炎防治共识》推荐意见‍

推荐意见1：对畜牧养殖者、疫区旅行者、餐饮业人员、集体生活者等高危人群，以及慢性肝病患者、育龄期妇女、老年人等可按0-1-6个月程序接种3针30μg/0.5mL戊型肝炎疫苗。（C1）        
我国自主研制的HEV 239 戊肝疫苗已于2011年12月在中国获批上市，这是目前全球唯一上市的戊型肝炎疫苗。2010年厦门大学夏宁邵教授团队关于中国重组戊型肝炎疫苗（大肠埃希菌）大规模、随机、双盲、安慰剂对照III期临床试验结果在《柳叶刀》发表，结果表明，接种3剂疫苗后保护率为100.0%（95%CI: 72.1%-100.0%），疫苗引起的副作用很少且轻微，未发现与疫苗接种相关的严重不良事件；接种3剂该疫苗后4.5年，87%接种者的抗-HEV 抗体仍为阳性。该疫苗对孕妇、乙型肝炎表面抗原阳性人群和65岁以上老年人群中的免疫原性和安全性良好。        
推荐意见2：对出现原因不明ALT异常和/或有肝炎临床症状的患者，应检测抗-HEV IgM和抗-HEV IgG；对免疫抑制患者，还应检测HEV RNA或抗原。（A1）（见图）
急性/慢性戊型肝炎诊断流程
                      
HEV RNA持续阳性3个月以上诊断为慢性戊型肝炎有多项指南和共识支持。2018年《EASL戊型肝炎病毒感染临床实践指南》中，HEV感染后病毒血症超过3个月的患者可视为慢性感染并开始治疗。2020年西班牙临床微生物和传染病学会（SEIMC）发布的《戊型肝炎的诊断、管理和预防共识》同样认为：HEV感染后病毒血症超过3个月的患者可视为慢性感染。2022年World Journal of Gastroenterology杂志在《病毒性肝炎的创新与前景》一文中指出，HEV RNA持续存在超过12周，可诊断为慢性戊型肝炎。        
推荐意见3：原有慢性肝病患者出现原因不明ALT异常或肝炎症状加重时，需检测抗-HEV IgM和抗-HEV IgG，以明确是否合并HEV感染。（A1）        
推荐意见4：近期ALT异常，且血清抗-HEV IgM和抗-HEV IgG同时阳性，可诊断为急性HEV感染。（A1）        
推荐意见5：免疫抑制患者如出现ALT异常，且血清和/或粪便HEV RNA持续阳性3个月以上，可诊断为慢性HEV感染。（B1）        
确诊HEV感染还需注意以下4点：1）对于相关职业体检人员，如发现单纯抗-HEV IgM阳性时，应进一步确认是否有临床症状、肝脏生化学异常，并同时检测抗-HEV IgG和HEV RNA；2）仅根据抗-HEV IgM阳性不能确认为感染HEV；3）约20%-30%患者在发病时体内HEV已基本被清除，因此，HEV RNA阴性并不能排除HEV急性感染；4）戊型肝炎患者一般在出现临床症状时才就诊，因此，绝大部分急性期患者可同时检测到抗-HEV IgM和抗-HEV IgG。        
推荐意见6：急性戊型肝炎多为自限性，通常以对症支持治疗为主，不需要抗病毒治疗。（A1）        
推荐意见7：诊断为慢性HEV感染的实体器官移植受者，可减少或调整免疫抑制剂治疗剂量 （以不发生排斥反应为准），或用利巴韦林600mg/天单药治疗3个月。（B1） 如利巴韦林停药后复发，可再用利巴韦林单药治疗6个月。（B1） 
2017年Nature Reviews Disease Primers发表的戊型肝炎综述中提出，急性戊型肝炎通常是自限性的，不需要特殊治疗；免疫抑制患者感染HEV后，进展为慢性戊型肝炎的治疗：包括减少免疫抑制药物剂量和/或抗病毒药物利巴韦林。2021年发表在Journal of Viral Hepatitis的系统综述和荟萃分析指出，减少免疫抑制药物使用和采用利巴韦林治疗是安全的，通常耐受性良好，分别有32%和78%的患者获得病毒清除。戊型肝炎治疗流程如图所示。
戊型肝炎治疗流程图 
                     
戊型肝炎尚待研究的问题：1）调查我国HEV感染率、发病率、基因型及亚型分布；2）研究重型戊型肝炎的发病机制、治疗和预防；3）研究妊娠期妇女感染HEV的发病机制、治疗和预防；4）研究我国慢性戊型肝炎发病人群、治疗和预防；5）研究HEV感染的肝外表现、治疗及预防；6）研究我国戊型肝炎疫苗最佳免疫策略；7）研发抗HEV新药等。            
来源：《国际肝病》编辑部