开发First-in-Class细胞焦亡药物，邵峰院士创立的炎明生物取得突破性研究进展

编辑丨王多鱼 排版丨水成文 

近日，炎明生物 （北京炎明生物科技有限公司，以下简称“炎明生物”） 宣布， 炎明生物在针对Gasdermin家族蛋白开发抑制细胞焦亡的全新药物分子项目上取得突破性进展。这是世界上第一个特异性针Gasdermin蛋白的抑制剂，也证明了在中国能够做出领先世界的从0到1的新药研发。 早在上世纪八九十年代，人们便观察到细菌毒素刺激或细菌感染的巨噬细胞会发生细胞死亡，且这种形式的细胞死亡需要caspase-1的参与。在较长一段时间里，这种细胞死亡方式都被误认为是“细胞凋亡”。2001年，Cookson BT 和 Brennan MA 将这种形式的细胞死亡命名为焦亡（pyroptosis）。 

后来研究发现，炎性caspase（caspase-1，-4，-5，-11）的激活都可以引起细胞焦亡。其中经典炎症小体可以激活caspase-1，而细菌的脂多糖可以直接被caspase-4/5/11识别并将其激活。但炎性caspase导致细胞焦亡的具体机制并不清楚。 

2015年，邵峰院士团队在  Nature 期刊发表 研究论文，与 Vishva Dixit 团队同时报道 Gasdermin D（GSDMD）是caspase-1和caspase-4/5/11共同的底物。caspase-1和caspase-4/5/11可裂解GSDMD，通过释放裂解的GSDMD N端结构域，进而诱导焦亡的发生。 这项里程碑式的工作首次揭示了 Gasdermin D （GSDMD） 是细胞焦亡 （Pyroptosis） 的执行者，该发现被 Nature Reviews Immunology 期刊评为过去20年免疫学领域的20项标志性进展之一。

2016年，邵峰院士团队等在 Nature 期刊发表研究论文， 进一步阐述了GSDMD引起细胞焦亡的具体机制。GSDMD由N端结构域 （GSDMD-N） 和C端结构域 （GSDMD-C） 组成，GSDMD-N具有内在的打孔活性，在全长状态下，GSDMD-C可抑制GSDMD-N的活性。GSDMD被切割活化后，释放的GSDMD-N可以结合膜脂质并形成孔道，进而导致细胞因子和各种细胞质内容物的释放，最终导致胞膜破裂引起细胞焦亡的发生。

在人类中，gasdermin家族一共有六个基因（GSDMA、GSDMB、GSDMC、GSDMD、GSDME/DFNA5和DFNB59）。除DFNB59外，其他五个Gasdermins的N端结构域均可诱导焦亡的发生。但与GSDMD不同的是，其他Gasdermins不被炎性caspases切割。 2017年，邵峰院士团队在 Nature 发表研究论文，报道了GSDME可被caspase-3特异性切割并激活，进而导致了焦亡的发生。Caspase-3长期以来被认为是细胞凋亡的标志，这一发现刷新了人们对程序性细胞死亡的理解。

2020年，邵峰院士团队在  Science 发表论文，首次揭示了细胞毒性淋巴细胞分泌的颗粒酶 A （Granzyme A） 通过切割GSDMB引发细胞焦亡的重要机制。 这项发现改写了焦亡只能经caspase活化的定论，并现对经典免疫学教科书中“细胞毒性淋巴细胞诱导靶细胞发生凋亡”的认知进行了重要的补充。

这些研究证实细胞焦亡的最终效应蛋白为Gasdermin家族成员，目前细胞焦亡已被重新定义为“Gasdermin介导的程序性坏死性细胞死亡”。 邵峰 院士团队的这些发现极大地推动了对细胞焦亡以及作用的认知，邵峰院士团队和国际上其他 团队的一系列研究表明， Gasdermin家族蛋白在脓毒症、多发性硬化症、哮喘、化疗药物导致的炎性损伤、病毒感染或者 CAR-T 治疗引起的细胞因子风暴以及炎症性肠病 （IBD） 等多种炎症性疾病中发挥关键作用。因此，开发 特异性Gasdermin抑制剂将会为这些临床未满足需求提供全新的解决方案。

邵峰 （左），邓天敬（右） 2021年， 邵峰 院士和 邓天敬 博士创立了 炎明生物 ，致力于开发治疗炎症和肿瘤的革命性创新药物，并以中国科学家的科学发现为基础、以原始创新为驱动，打造全球领先的中国生物科技公司。 炎明生物基于邵峰院士实验室有关天然免疫和细胞焦亡通路上的重大科学发现，选择尚未被攻克的炎症和肿瘤的关键问题为主要研究方向。 邵峰院士曾表示，中国已经到了需要真正原始创新的时候了。中国的创新药企要敢于挑战难题，敢于攻关。现在是中国新药研发最好的时候，这得益于国家战略的倾斜，医改政策的利好，专业人才队伍的发展和平台的搭建，同时还有充足的资金支持。我们相信我们有能力、有资源做出属于中国的原始创新药。

日前，炎明生物在针对Gasdermin家族蛋白开发抑制细胞焦亡的全新药物分子项目上取得突破性进展。开发了针对其自主发现的、靶向细胞焦亡的高亲和力小分子抑制剂，并 在世界上首次解析了Gasdermin蛋白和小分子抑制剂复合物的高分辨率晶体结构 ，揭示了小分子药物如何能够抑制Gasdermin蛋白发挥膜打孔功能的全新作用机制。

炎明生物联合创始人，董事长，中科院院士邵峰博士表示， 更为重要的是，该突破性进展也说明，开发针对包括GSDMD在内的Gasdermin家族蛋白的特异性小分子抑制剂完全是可行的，并提供了清晰的技术路线。 炎明生物联合创始人，首席执行官邓天敬博士表示， 这是世界上第一个特异性针Gasdermin蛋白的抑制剂。从找到苗头化合物，到将其细胞的活性提高数百倍，并在和疾病相关的原代细胞上获得纳摩尔级的化合物，直到最终得到其和蛋白结合的高分辨结构，只用了短短一年时间。同时，炎明在另一个炎症项目上也取得突破性进展，从 HTS 到获得国际上第一个复合物共晶结构只用了 6 个月。

这些成果验证了炎明生物的世界级药物研发能力，同时也证明了我们在中国能够做出领先世界的从0到1的新药研发。我们不单在多个Gasdermin项目上取得了突破，在其他的天然免疫调控的项目上也获得了重大的进展。炎明生物目前正在进行多个全新靶点全新作用机制的新药研发项目，最快的项目已经进入了临床前的研究阶段。预计在2023年还将有多个项目会进入IND Enabling阶段。